摘要
背景： 关于脑出血(ICH)放射学特征性别差异的报道较少。与性别相关的血肿位置、体积和影像标志物差异可能导致临床表现和结果的差异。我们的目标是评估一个非选择性ICH队列中非增强CT(NCCT)特征的性别差异。
方法： 这项观察性研究包括来自瑞典Skåne医院区域(2016-2021年)的1,398例自发性幕上ICH患者，这些患者注册在Riksstroke中。比较了男性和女性之间的放射学特征。多变量逻辑回归分析了总体的性别差异以及按血肿位置(深部/脑叶)分层的性别差异，并使用简化的爱丁堡CT标准评估CAA概率。
结果： 在785名男性和613名女性中，血肿体积、位置和抗血栓治疗使用相似。女性年龄较大(79岁vs. 73岁；p < 0.001)，基线NCCT上更常出现严重白质改变，两性之间白质改变分布存在总体差异(p = 0.006)，脑室内出血(45.2% vs. 38.7%；p = 0.02)，指状突起(18.1% vs. 10.6%；p < 0.001)，蛛网膜下腔扩展(25.1% vs. 15.7%；p < 0.001)，以及脑积水(16.6% vs. 10.0%；p = 0.001)。在脑叶ICH(n = 666)中，高CAA概率在女性中更为常见(28.8% vs. 15.0%，p < 0.001)，在多变量分析中，女性性别与蛛网膜下腔扩展独立相关(OR 1.89 95%CI 1.29–2.77)。
结论： 在这个大型、非选择性幕上ICH队列中，未观察到血肿体积、位置或脑室内扩展方面的性别差异。然而，在脑叶ICH中，女性性别与蛛网膜下腔扩展和提示更高CAA概率的CT特征独立相关。这些发现表明两性之间出血严重程度相似，但脑叶出血形态存在差异，需要进一步验证和解释。
引言
关于脑出血(ICH)放射学特征的性别差异报道仍然有限。尽管与性别相关的差异在缺血性卒中中已经得到充分证实(Carcel et al., 2019; Kelly-Hayes et al., 2003; Caso et al., 2010)，但在出血性卒中，尤其是ICH方面的了解则相对较少(Rexrode et al., 2022)。生物因素，包括激素差异，可能影响出血的分布、形态和神经影像学上的扩展。然而，关于ICH放射学特征的现有证据不一致(Roquer et al., 2016; Gokhale et al., 2015)。
虽然ICH在女性中的发病率低于男性(Foschi et al., 2024)，但关于出血特征的发现存在冲突。先前的一项研究表明，两性在病因、严重程度和出血体积方面相似，尽管女性脑叶ICH的频率更高(Roquer et al., 2016)。相比之下，两个北美队列观察到深部ICH存在男性优势，但脑叶位置没有性别差异(Labovitz et al., 2005; Flaherty et al., 2005)。一项个体患者数据荟萃分析(n = 4,812)进一步发现，男性性别与非脑叶位置、较大的血肿体积以及较高的血肿扩展风险相关(Rivier et al., 2025)。
关于血肿体积的发现仍然混合。一项研究发现基线血肿体积无性别差异(14.9 vs. 13.6 ml，p = 0.053；Witsch et al., 2024)，而另一项报告女性体积较小(9.9 vs. 11.3 ml，p = 0.004；Sandset et al., 2020)。同样，日本队列观察到血肿位置无性别差异(Inagawa et al., 2003)。
此外，CAA发病率的性别差异尚未完全理解，使用MRI影像根据波士顿标准2.0版进行的研究尚未发现两性之间CAA患病率的差异(Koemans et al., 2024; Incontri et al., 2025)。最近一项研究确定了包括脑小血管疾病以及根据波士顿标准v2.0的可能/可能CAA在内的临床和影像特征在性别之间无差异(Incontri et al., 2025)。
我们的目标是描述大型、非选择性队列中自发性幕上ICH的NCCT特征的性别差异。此外，我们还在脑叶ICH患者的亚组中探索了根据简化爱丁堡CT标准的可能CAA分布。
方法
研究人群和数据库
这项观察性队列研究包括2016年1月1日至2020年12月31日期间注册在瑞典卒中登记系统(Riksstroke)的年龄≥18岁的自发性非创伤性脑出血患者(ICD-10 I61)。数据从Skåne地区的八家初级卒中中心和一家综合卒中中心收集。如果患者在区域影像存档与通信系统(PACS)中有基线NCCT图像，则被纳入研究。由创伤、潜在脑肿瘤或动脉瘤引起的ICH患者未纳入本研究。在Riksstroke中，动脉瘤性蛛网膜下腔出血(SAH)或孤立性非动脉瘤性(包括凸面SAH)患者不被归类为ICH，也不包括在本研究队列中。Riksstroke是瑞典基于医院的卒中护理质量登记系统，覆盖全国90%以上的住院卒中病例。为确定死亡状态和死亡日期，使用了瑞典死亡原因登记数据，该登记系统几乎100%完整。
研究结果变量
患者根据生物学性别(女性或男性)进行分类，并记录了急性卒中期间的人口统计学以及基线临床和放射学特征。卒中前独立性定义为能够自主穿衣、如厕和室内移动且不需要家庭护理服务的个体。卒中前依赖包括需要家庭护理支持、居住在辅助生活设施中或需要帮助完成穿衣、如厕和移动等日常活动的个体。
入院时的卒中严重程度通过入院时的患者意识水平(LOC)评估，使用反应水平量表(RLS-85)，这是一种在瑞典广泛应用的工具，与格拉斯哥昏迷量表紧密相关(Starmark et al., 1988)。患者被分为三个LOC组：清醒(RLS 1)、嗜睡(RLS 2-3)和昏迷(RLS 4-8)。收集的其他临床变量包括口服抗凝剂(OAC)逆转治疗的使用以及任何神经外科干预的发生，这两项数据从2017年开始记录。90天功能结果的数据，使用改良Rankin量表(mRS)评估，以及死亡数据从Riksstroke获取。
神经影像学数据源自NCCT扫描，通过区域PACS检索，来自Skåne地区九家医院的影像数据被纳入本研究，使用经过验证的ICH数据库(Sultani et al., 2024)。影像在所有主要制造商的扫描仪上进行，使用薄轴向重建(0.5-1 mm切片厚度)进行分析。血肿体积包括ICH的脑实质成分，以及任何脑室内扩展和/或蛛网膜下腔扩展。体积使用Sectra Volume Measurement工具(Sectra IDS7, Sectra, Linköping, Sweden)进行手动分割量化，并使用ABC/2方法进行交叉验证。对幕上ICH患者的NCCT扫描由具有1年神经放射学经验的放射科住院医师进行初步评估。为确保可靠性，前500次扫描，包括375例幕上ICH病例，由一位具有>20年经验的高级神经放射科医师进行独立审查，以评估评估者间一致性。
图像评估包括ICH位置(脑叶、深部和/或脑室内)、侧化、单发vs.多灶性出血(定义为无连接的多个ICH)、SAH扩展的存在、指状突起(FLP)、卒中发作时已知或新诊断的血管畸形、硬膜下成分、脑室内扩展、中线移位(毫米)、脑积水，以及NCCT上白质改变的定性分级如下：轻度(脑室周围或深部白质中点状低密度，无融合)，中度(部分融合的低密度区域)，重度(广泛的融合低密度，延伸至深部或皮质下白质)。
统计方法
使用IBM SPSS Statistics 27版进行统计分析。基线特征以分类变量的百分比和连续变量的中位数与四分位范围表示。百分比来自频率表，男性和女性之间的组差异使用分类变量的卡方检验和连续变量的Mann-Whitney U检验进行评估。Cohen's kappa用于评估血肿体积以及NCCT图像上SAH和FLP存在的评估者间一致性。
我们进行了逻辑回归分析，以确定性别与放射学影像发现之间的关联。初始单变量模型用于评估性别与各个影像参数之间的关系。在单变量分析中显示统计学显著性以及先前确定为临床相关的变量被纳入多变量逻辑回归模型，调整潜在混杂因素。为患者构建了三个单独的逻辑回归模型：深部ICH、脑叶ICH和所有自发性幕上ICH，以评估性别与放射学影像特征之间的关联。在主要分析中，女性性别被建模为因变量(女性=1，男性=0)，以确定与性别相关的影像特征。模型调整了年龄、高血压、糖尿病、既往卒中、口服抗凝剂治疗、抗血小板治疗、他汀类药物使用、血肿体积、蛛网膜下腔扩展、脑室内扩展以及NCCT上白质改变程度。此外，在包括所有自发性幕上ICH病例的逻辑回归模型中，脑叶vs.深部血肿位置也被添加为回归分析中的协变量。OAC逆转治疗未纳入多变量模型，因为数据仅从2017年开始可用，抗凝和逆转的时间未知，且该变量受大量适应症混杂，如我们之前研究所示(Apostolaki-Hansson et al., 2020)。报告了所有模型的比值比(OR)及其对应的95%置信区间(CI)。双侧p值<0.05被认为具有统计学显著性。
使用简化爱丁堡CT标准(Sembill et al., 2022)评估脑叶脑出血患者的CAA概率。患者被分为三类：低概率(脑叶ICH无相关SAH)，中概率(脑叶ICH伴相关SAH)，高概率(脑叶ICH伴相关SAH和FLP存在)。使用卡方检验比较男性和女性之间CAA概率类别的分布。
为探索性别与血肿体积之间的关系是否随年龄变化，我们进行了按年龄组分层的亚组分析(≤64岁、65-74岁、75-84岁和≥85岁)。在每个年龄层内进行逻辑回归，以评估潜在的年龄-性别交互作用。在探索性事后分析中，在总队列、仅女性队列和仅脑叶人群亚组中进行了逻辑回归模型，以评估SAH扩展是否与90天时的不良结果相关，定义为改良Rankin量表(mRS)评分3-6分。
本研究遵循加强流行病学中观察性研究报告规范(STROBE)检查表(von et al., 2007)。
伦理考虑
本研究获得了瑞典伦理审查局(dnr 2020-04680)的批准。
结果
共纳入1,398例自发性幕上ICH患者(785名男性和613名女性)。基线人口统计学、临床和影像特征见表1。评估者间可靠性对于血肿位置(脑叶vs.深部；κ = 0.84)极佳，对于脑叶ICH中的SAH扩展(κ = 0.55)和FLP(κ = 0.49)为中等。
血肿体积和位置分布在两性之间无差异。然而，女性更频繁出现脑室内出血(45.2% vs. 38.7%；p = 0.02)、SAH扩展(25.1% vs. 15.7%；p < 0.001)和脑积水(16.6% vs. 10.0%；p = 0.001)。NCCT上白质改变的总体分布也在女性和男性之间有所不同(p = 0.006)，严重白质改变在女性中更为常见(35.7% vs. 28.9%)。出血扩展到蛛网膜下腔主要见于脑叶ICH患者(脑叶ICH n = 666/1,398)。其中，42.8%的女性(131/306)有SAH扩展，而男性为28.6%(103/360；p < 0.001)。在脑叶ICH中，指状突起在女性中也比男性更常见(18.1% vs. 10.6%；p < 0.001)。
在脑叶ICH(n = 666)中，多变量逻辑回归显示女性SAH扩展的几率更高(OR 1.71 95%CI 1.24–2.36)，而在深部ICH(n = 732)中未观察到显著的性别差异(表2、表3)。在总体队列中，血肿位置(脑叶vs.深部)与性别无关(补充表S1)。在使用逻辑回归的探索性分析中，SAH扩展与总体队列(OR 1.63 95%CI 0.75–3.55；n = 1,398)、仅女性队列(OR 1.09 95%CI 0.33–3.54；n = 613)或仅脑叶队列(OR 2.05 95%CI 0.91–4.62；n = 666；补充表S2–S4)中的90天不良功能结果(mRS 3–6)无关。
在年龄分层分析中(图1)，≤64岁的女性比男性更少出现非常大的血肿(≥80 mL；OR 0.28 95%CI 0.08–0.96；p = 0.04；补充表S5)。
讨论
在这项大型、非选择性幕上ICH患者观察性队列研究中，我们的主要目标是调查基线NCCT上是否存在影像学表现的性别差异。总体而言，我们在总人群中观察到血肿体积、脑叶vs.深部位置或脑室内扩展方面无明显性别差异。在仅限于脑叶ICH患者(n = 666)的亚组多变量分析中，女性性别与初始NCCT上的SAH扩展独立相关。这些发现表明，男性和女性在出血严重程度的经典标志物和解剖定位方面的影像学表现相似，但脑叶出血的某些形态特征可能不同。
脑叶ICH中SAH扩展的存在最常见表示浅表定位的血肿扩展到皮层蛛网膜下腔空间，由脆弱的软脑膜小动脉供应，并与CAA强相关(Charidimou et al., 2015)。我们队列中女性SAH扩展频率较高因此支持了潜在血管的性别相关差异的可能性。几种生物机制可能起作用。雌激素支持内皮稳定性，维持血脑屏障完整性，并抑制降解血管壁的基质金属蛋白酶(Robison et al., 2019)，其在绝经后的下降可能增加小血管脆弱性。女性还具有贯穿一生的较高脑血流量(Rodriguez et al., 1988)，以及年龄相关的微血管结构差异，包括更高的微血管密度(Hohmann et al., 2024)，这可能使皮层浅表血管更容易破裂。上述所描述的两性之间的结构差异可能是导致本队列中女性脑叶ICH患者SAH扩展率较高的一个因素(42.8% vs. 28.6%；p < 0.001)。
CAA发病率的性别差异尚未完全理解，研究未发现两性之间CAA患病率的差异(Koemans et al., 2024; Incontri et al., 2025)。由于SAH扩展和FLP是简化爱丁堡CT标准中的影像标志物，与CAA相关，我们进一步探讨了与较高CAA概率一致的CT特征。在我们的队列中，脑叶ICH的女性更频繁地表现出与高CAA概率一致的CT特征。我们的结果可能表明，脑叶ICH的女性更可能有CAA相关出血，而不仅仅是影像学表现的性别相关差异。这一解释得到了最近一项验证研究的支持，该研究表明，当使用简化爱丁堡CT标准一起评估时，皮层受累、SAH扩展和FLP与根据波士顿标准确认的CAA密切相关(Grangeon et al., 2023)。这些发现很重要，因为CAA相关出血有高复发风险，并影响二级预防的决策，包括重新开始抗血栓治疗。然而，由于SAH扩展和FLP是简化爱丁堡标准的组成部分，SAH和CAA概率的分析并非独立。因此，观察到的女性性别与较高CAA概率之间的关联很可能由主要分析中确定的相同影像特征驱动，而不是代表一个独立发现。
≤64岁的女性比男性更少出现非常大的血肿(≥80 mL)，这表明影响出血体积的因素可能在较年轻年龄有所不同，而SAH扩展等形态学差异在老年患者中似乎更为明显。这一发现表明，生物差异和年龄相关的血管变化可能共同导致两性之间不同的出血模式。
在早期的一项研究中，我们确定女性性别与较差的3个月功能状态(mRS 3–5)相关，而男性性别与自发性幕上ICH后的较高病例死亡率相关(Apostolaki-Hansson et al., 2025)。SAH的存在很重要，因为它可能与较差的神经学结果相关(Wolfert et al., 2022)。然而，探索性分析未显示SAH扩展与90天时的不良结果(mRS 3–6)之间存在显著关联。SAH扩展在女性和仅脑叶人群中的点估计值表明与不良结果可能存在关联[仅女性(n = 613) OR 2.25 95%CI 0.66–7.67；仅脑叶(n = 666) OR 2.05 95%CI 0.91–4.62]，但宽的置信区间表明不确定性，可能由于统计能力有限。此外，由于脑叶ICH通常与比深部出血更低的死亡率相关(Hillal et al., 2025)，这些亚组中SAH扩展的存在可能不会独立与较差结果相关。
本研究有几个优点，包括大型、非选择性队列，具有增强研究普遍性的放射学评估。局限性包括可能存在残余混杂的回顾性设计。由于女性比男性年长得多，而感兴趣的几个影像学特征(例如，WMH、SAH扩展和CAA概率)与年龄强相关。因此，尽管进行了多变量调整，仍无法排除残余混杂。其次，缺乏MRI-based的CAA和小血管疾病的标志物，这些可能更好地表征潜在的CAA病理。第三，CAA概率是使用基于CT的标准而非MRI(金标准)评估的。因此，SAH和CAA概率的分析并非完全独立，解释性别、SAH扩展和CAA概率之间的关联时应谨慎。第四，SAH和FLP的评估者间一致性中等。然而，先前的简化爱丁堡CT标准研究中也观察到类似的中等一致性(Sembill et al., 2022)。SAH和FLP的错误分类可能影响了与性别的观察关联，但这种潜在偏差的方向不确定。第五，另一个局限性是将女性性别建模为因变量。虽然这种方法确定了与性别相关的影像特征，但它不支持因果解释，关联的方向应谨慎解释。该研究的另一个局限性是，关于神经外科治疗的登记变量包括所有类型的神经外科干预，不允许区分血肿清除和其他手术。此外，队列中神经外科干预率较低，可能影响总体预后。然而，男性和女性之间的神经外科干预频率相似。最后，关于按年龄类别和性别分层的血肿体积的亚组分析应谨慎解释，因为每个类别的样本量较小。
结论
在这项大型、非选择性自发性幕上ICH队列中，我们发现基线NCCT上血肿体积、位置或脑室内扩展无性别差异。然而，在脑叶ICH患者中，女性性别与SAH扩展和提示较高CAA概率的CT影像标志物独立相关。这些发现表明性别可能影响出血形态而非出血严重程度，并支持对脑叶ICH女性进行潜在CAA的强化评估。需要进一步研究以验证我们的发现。
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