摘要
背景
迷走神经刺激(VNS)可能逆转心力衰竭(HF)的自主神经功能障碍。本文描述了一项关键试验的结果，同时解决了试验提前终止后研究者面临的挑战。
目标
我们报告VNS在射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者中的作用以及研究者对早期终止的应对。
方法
随机分组比例为2:1至VNS或对照组。入选要求为纽约心脏协会(NYHA)功能分级II或III级，左心室射血分数(LVEF)≤35%，N末端前B型利钠肽≥800 pg/mL。主要疗效终点为心血管死亡或心力衰竭住院的时间。次要终点包括LVEF、6分钟步行距离和堪萨斯城心肌病问卷。适应性样本量设定目标≤1,000名患者。P值为单侧。
结果
在随机分配532名患者后，赞助方终止了入组，与无效性或疗效无关。主要疗效终点未达到(HR: 0.84; 95% CI: 0.62-1.12; P = 0.115)。主要安全终点达到了96.7%的无手术或设备相关严重不良事件率。自主神经调节作用长期持续。结果对主要终点、心力衰竭住院、堪萨斯城心肌病问卷、NYHA功能分级和6分钟步行距离虽有利但不明确。LVEF无变化。在双盲情况下，研究者寻求扩展数据报告同时保持科学完整性，预先指定了单一探索性结局-症状胜率。结果虽有利，但由于主要终点中性、多重性、主观偏倚和边缘统计学显著性，仅具有生成假设的意义。
结论
在数据监测委员会程序之外的早期终止挑战了研究者维持科学和伦理完整性以及透明度，同时优化数据报告的责任。功效不足的主要终点是中性的。数据记录了可行性、安全性和自主神经调节作用。对结局、症状和功能的有利趋势虽不明确但具有生成假设的意义。重要的是，我们为面临试验终止的研究者提供了指导。(ANTHEM-HFrEF关键研究[自主神经调节疗法增强心肌功能并减少射血分数降低的心力衰竭进展]；NCT03425422)
研究方法
研究设计
ANTHEM-HFrEF（自主神经调节疗法增强心肌功能并减少射血分数降低的心力衰竭进展；NCT03425422）是在美国食品药品监督管理局（FDA）指导下进行的关键性试验，考察迷走神经刺激（VNS）在尽管接受指南指导药物治疗（GDMT）但仍存在症状的射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者中的有效性和安全性。在第二次中期分析后不久，数据监测委员会建议继续进行试验不变，但赞助方停止了入组并终止了试验，没有明确的疗效或安全问题信号。这一行动使试验功效不足，并改变了研究者的科学和伦理责任，以尽可能从试验中挽救科学价值。
通过VNS校正自主神经功能失调此前已进行过研究，但没有明确结论，可能与VNS剂量的复杂性和自主神经调节的变异性有关。目前这项关键随机对照试验基于先前的试点研究，纳入了适应性样本量设定和基于症状和功能改善的早期设备批准可能性。本报告的意义不仅在于试验的发现，还在于研究者对提前终止的应对，试图在这些情况下保持科学价值和透明度。
ANTHEM-HFrEF是与FDA设备和放射健康中心在快速通道途径和突破性设备计划下合作开发的。研究设计已先前发表。一个指导委员会、临床事件委员会（CEC）和数据和安全监测委员会提供了研究监督。患者按2:1随机分配至VITARIA系统右颈迷走神经植入加指南指导药物治疗（GDMT）或单独GDMT。随机化按地理区域（北美、西欧、东欧）；6分钟步行距离（≤300米 vs >300米）；心脏移植站点与非；和心脏再同步治疗（CRT）有或无除颤器接收者（是/否）分层。
设计纳入了适应性样本量设定，范围在400至1,000名患者之间。我们使用贝叶斯预测概率来确定当前入组样本量是否足够，或者继续入组是否无效。计划的中期分析在500名随机患者和之后每100名患者进行一次。如果当前入组和≥16个月随访的成功概率足够高（≥0.95），入组将停止。从400名随机患者的计划中期分析开始，如果最大样本量的成功概率足够低（<0.01），研究将因无效而停止。否则，入组将继续到下一次中期分析或达到1,000名患者。将单侧主要终点显著性设定为0.019可将总体I型错误控制在单侧0.025水平。
所有参与者提供了书面知情同意，试验方案得到了机构审查委员会或伦理委员会的批准。
患者资格
关键纳入标准为稳定的GDMT治疗≥4周，NYHA功能分级III或II级，结合过去12个月内心力衰竭住院（HFH），左心室射血分数（LVEF）≤35%，左心室（LV）舒张末期内径<8.0厘米，N末端前B型利钠肽（NT-proBNP）≥800 pg/mL，以及6分钟步行距离（6MWD）为150至450米，受心力衰竭症状限制。完整的纳入和排除标准已发表。研究开始后，方案进行了修订，允许永久性心房颤动、糖尿病或先前接受过CRT的患者入组。
试验干预
VNS在3个月内进行滴定，要么在每次就诊时手动使用编程器和探头，要么使用系统的TitrationAssist每天几次小幅度自动滴定。VNS强度使用18秒开时间和66秒关时间，2.0-3.0毫安电流，5-10赫兹频率和250毫秒脉冲宽度进行上滴定，直到出现自主神经调节作用，基于信号开时间期间的心率和心率变异性（HRV）变化，寻求持续的自主神经调节作用。每次就诊时记录24小时心电图（ECG），测量心率和HRV，以确定自主神经调节作用是否持续。
在最大神经刺激强度3.5毫安和电极间距≥3.0厘米时，对双极或单极感知均无明显干扰。在临床实践中，电极间距保持≥15厘米。体内，VNS系统不受重复高能内部或外部除颤电击的影响。
试验终点
主要疗效终点是经CEC裁定的心血管（CV）死亡或首次心力衰竭住院的首次事件时间。一项评估LVEF、6MWD和堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）总体汇总评分（OSS）变化的研究嵌入在主要研究中。
死亡和住院由CEC内的结果小组裁定，该小组对随机化分配保持盲态。一个独立的、非盲态的安全小组裁定植入后90天内与植入或设备相关的严重不良事件、意外不良事件以及指定为"特别关注"的不良事件（VNS相关晕厥或室性心律失常）。盲态评估员进行6分钟步行测试并评估NYHA功能分级。知情同意包括患者退出或失访的应急计划，允许继续收集数据，使用关于安全和健康以及重要结果的问卷。独立核心实验室分析NT-proBNP并评估超声心动图和心电图。主要安全终点是从所有植入或系统相关严重不良事件中90天无事件率。
统计分析
主要疗效终点的主要分析使用对数秩检验，显著性设定为单侧P = 0.019，并使用Cox比例风险模型估计HR。用于评估CV死亡时间和HFH时间的额外分析采用了相同的方法。FDA批准了我们在显著性水平为0.025的单侧测试选择，考虑到假设该设备与对照相比改善结果，无意测试设备劣效性。相反，任何向过多发病率和死亡率的趋势都将阻止批准。
FDA将主要安全终点的性能目标设定为90天内75%无手术和系统相关不良事件。使用总体单侧显著性水平为0.05的精确单侧二项检验。
治疗组与对照组在9个月访视时基线至变化的对称功能终点6MWD、KCCQ、LVEF和NYHA功能分级使用广义估计方程（GEE）进行评估，对缺失数据采用随机缺失假设。模型纳入3、6和9个月访视，使用非结构化协方差矩阵，并包括基线值的协变量。对于NYHA功能分级，使用序数逻辑回归模型比较治疗与对照。估计了治疗与对照相比的共同对数OR，OR < 1表示治疗获益（从基线NYHA功能分级下降更大）。模型收敛问题需要在统计分析计划（SAP）中指定独立相关结构，而不是非结构化相关结构。对GEE模型随机缺失假设的敏感性分析针对4个指标中的每一个进行了。这些敏感性分析如下：1）最后一次观察向前推进；2）对每次访视的基线变化插补零；3）将对照组内每次访视的平均变化应用于两个治疗组的每次访视；4）将每次访视中所有个体的最小变化应用于两个治疗组的每次访视。对几个次要、敏感性和探索性分析的统计分析没有包括对多重测试的调整，因此在解释这些结果时应谨慎。
选择1,000名参与者的最大样本量是在分析基于估计对照组主要复合事件发生率（基于HF试验的历史率）和估计VNS效应大小变化的多次模拟后确定的。例如，使用1,000的最大样本量，最小患者随访时间为随机化后16个月，全球入组率为每月26名患者（每个站点每月0.29名）和10%脱落率，当真实HR为0.70且对照组3年事件率为43%时，试验对证明VNS优于对照具有约80%的把握度。为考虑主要终点样本量减少（不减少最小患者随访时间）的预先设定中期分析使用累积数据和明确的算法和设计参数。声称优于名义显著性水平0.019是通过从多组合理假设的数千个虚拟数据集模拟，对每个数据集应用自适应算法和决策规则，并确保在空设置中错误地得出获益结论的概率对每组合理假设不超过0.025来确定的。
分析24小时心电图记录
使用重复测量分析，通过GEE模型，分析了基线和组间心率和HRV（测量为正常到正常搏动间隔的标准差）的变化，在意向治疗（ITT）和实际治疗人群中进行。
试验提前终止和额外的统计分析
在赞助方决定终止入组后，执行委员会在保持对所有试验结果盲态的情况下开会，认识到早期研究终止意味着减少的样本量和减少的随访时间，损害了达到主要终点的可能性。委员会没有改变预先指定的主要分析；而是同意修改SAP，主要是包括一个单一的、预先指定的（在揭盲和数据库锁定之前）、探索性补充复合终点和统计测试，适用于减弱的样本量和随访。（参见包含SAP修正的补充附录。SAP修正的某些部分应赞助方要求删除了机密信息。）该终点是一个分层复合终点，包括CV死亡时间、总HFH和9个月时评估的KCCQ OSS，将使用胜率统计和Finkelstein Schoenfeld测试进行分析。委员会还包括主要结果的敏感性分析，添加2个患者亚组——新冠前和新冠后入组以及NT-proBNP < 1,600 pg/mL vs ≥1,600 pg/mL——调查可能的时间变化，并在实际治疗人群中重复分析。这些探索性分析未对I型错误进行正式调整。FDA在数据库锁定前审查并批准了修订的统计分析计划。研究于2023年5月31日关闭，研究数据库于2023年7月15日锁定。所有参与研究的人员在数据库锁定前保持盲态。
结果
入组始于2018年5月23日。在美国、奥地利、比利时、保加利亚、加拿大、捷克共和国、德国、希腊、意大利、挪威、罗马尼亚、塞尔维亚和英国共有84个活跃的研究站点。总共1,065名患者签署了知情同意并接受了筛查，533名患者被随机分配。有206名患者（38.7%）在世界卫生组织宣布新冠大流行前被随机分配。一名患者（0.2%）在死亡后被错误随机分配，从ITT人群中排除，留下358名患者被随机分配至VNS加GDMT，174名患者被随机分配至单独GDMT，导致532名ITT患者。中位随访时间为16.9个月（Q1-Q3：6.8-29.3个月）。总共，16名患者（4.5%）被随机分配至治疗组但未接受VNS植入。7名患者（1.2%）接受了植入但随后未完成第一次滴定访视。
共有43名研究终止（8.1%），包括39名退出（7.3%）和4名失访（0.8%）。与对照组（4.6%）相比，治疗组（3.1%）无进一步联系的退出患者较少。与对照组（4.6%）相比，治疗组（2.2%）接受LV辅助装置植入或心脏移植并随后审查的患者较少。
基线特征
表1总结了按治疗组划分的患者人口统计学和基线治疗。研究在血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂获得一线推荐之前和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂获得监管批准之前开始。基线特征和治疗在治疗组之间是平衡的。东欧患者中接受醛固酮拮抗剂的患者更多，CRT和ICD植入的患者更少。将本研究人群与导致美国产品批准的4个其他关键研究的国际人群进行比较表明，基于NYHA功能分级和LVEF，当前人群比其他试验中的患者更严重。然而，对GDMT的依从性似乎与比较试验相当。
疗效结果
中央插图总结了试验的关键事件和发现。表2显示了ITT人群中治疗组和对照组的主要试验结果比较。主要疗效终点未达到。图1提供了ITT人群（n = 532）中主要复合疗效终点和HFH组成部分的Kaplan-Meier曲线。主要疗效终点、CV死亡时间和首次HFH时间的HR点估计对治疗组有利，但未达到统计学显著性（表2）。主要疗效终点在治疗组中发生率为34.6%，在对照组中为40.2%。每患者年总住院率在治疗组（0.38，95% CI：0.33-0.43）和对照组（0.43，95% CI：0.36-0.50）之间无显著差异。在ITT人群中，主要疗效结果的治疗效果在预先指定的亚组中一致有利于治疗组，没有亚组对显示出显著的治疗-亚组交互作用。
有195个主要终点事件，中位暴露时间为67周。将事件率应用于最大样本量1,000和最小随访≥16个月将产生450至550个事件，导致保留信息分数为0.35至0.43。基于对532名患者的过早样本量的观察数据，最大样本量成功的贝叶斯预测概率为0.31。基于模拟，样本量=1,000时获得统计学显著性的最大HR约为0.85，未达到显著性的最小HR约为0.80。因此，532名患者的过早样本量观察到的HR为0.84，与在样本量为1,000时"临界"的效果一致，主要终点可能为阳性或中性。
ITT人群中嵌入研究的9个月时治疗与对照的数据在表2中报告。与对照相比，治疗在KCCQ OSS方面显示出名义上显著的改善。在随机缺失分析基础上，6MWD改善呈现出有利趋势。与对照相比，LVEF无显著变化。与对照相比，NYHA功能分级改善的OR对治疗组名义上显著。
图2总结了ITT人群中预先指定的、补充的、探索性胜率复合终点。总体Finkelstein-Schoenfeld检验名义上显著（P [单侧] = 0.023），胜率为1.25（95% CI：1.00-1.55）。在治疗组相对于对照组中，3个组成部分中的每一个都有更多的成对胜出：CV死亡时间、总HFH和KCCQ-OSS。胜率发现在关键亚组中是一致的。尽管有希望，但由于主要终点中性、多重性担忧、主观KCCQ评估的潜在偏倚和边缘统计学显著性，探索性胜率不能被视为结论性的。
接受VNS的患者对设备的体验普遍积极。在接受9个月调查的VNS患者中（265名患者，占治疗组的79.1%），63.4%报告他们可能会向有类似健康状况的其他人推荐VITARIA，而12.5%报告不太可能推荐VITARIA。
自主神经调节作用
VNS治疗实现了持续的自主神经调节。总体上，在大多数访视中，24小时心电图显示治疗组的心率变异性（HRV）增加，测量为正常到正常的SD，与基线和对照相比，在ITT和实际治疗人群中都是如此。心率没有一致的变化。
安全性结果
主要安全终点达到96.7%（95% CI：94.1-98.3）的无植入或系统相关严重不良事件率，与预先设定的75%性能目标相比（P < 0.001）。总体安全性结果在表3、表4和表5中报告。总体而言，治疗组（59.4%）和对照组（59.2%）中发生严重不良事件的患者比例相当（表3）。这些事件导致两组患者死亡比例相似（24.0% vs 26.4%），并且导致治疗组（2.9%）和对照组（2.9%）中永久研究退出的低且相当的比例。只有2%的设备患者在严重不良事件中需要对VNS治疗采取行动。严重不良设备事件很少见，大多数不需要治疗改变（表4）。
治疗中出现的不良事件在治疗组中发生频率≥2%且比例显著高于对照组的范围从0.6%到20.2%（表5），并且是非严重的，与接受批准的VNS系统治疗癫痫或抑郁症的患者中报告的不良事件在性质和频率上相当。它们通过脉冲发生器上的短暂磁铁应用或编程调整VNS强度得到缓解。
有3名患者被裁定为与设备相关的严重不良事件，包括1名患者（0.3%）的房室传导阻滞，1名患者（0.3%）的室性心动过速，以及1名患者（0.3%）的前晕厥。这些导致1名患者（0.3%）治疗中断，2名患者（<1.0%）治疗终止，安全人群中无死亡。
讨论
一旦试验提前终止，研究者明白他们的任务是尽可能挽救试验，同时保持透明度和科学严谨性。最初，试验的目的是建立在先前证据基础上，证明VNS可以安全有效地产生持续的自主神经调节作用，从而改善短期和长期症状和结果。后一目标因有限的人口规模和随访持续时间而受阻，无法达到主要终点。研究者进行了合法努力，强调透明度，并在揭盲前预先指定分析适应。他们的目标是挽救现有数据的科学效用，理解他们可以记录可行性、安全性和自主神经调节作用，但临床疗效发现不会是决定性的。
研究目标基于选择和滴定VNS信号特性的进步以及在严重HF患者中的有希望的试点数据得到证明。方案的独特特征包括贝叶斯适应性样本量设定和基于满足安全目标和证明症状和功能相关疗效的早期成功机会。
执行委员会确保遵守原始统计分析计划，并修改该计划，预先指定一个单一的补充探索性胜率复合终点，定义时不了解研究结果，结合结果和症状，符合FDA关于临床试验终点的指南。在数据揭盲和分析后，了解到主要终点对治疗有利，但如预期未能达到统计学显著性。首次HFH时间和总HFH率有有利趋势，症状和功能终点有名义上显著或有利趋势，与先前研究的发现一致。令人鼓舞的是，所有这些终点的差异都朝着相同、有利的方向，包括3个胜率组成部分。然而，重要的是要认识到，这些发现都不能被视为决定性的。没有一个可以抵消主要终点的中性，特别是在没有多重性调整的情况下。此外，在非盲试验中，任何主观终点（例如，KCCQ和NYHA功能分级）的阳性结果都必须考虑到偏倚的可能性。所有这些注意事项都适用于探索性死亡-住院-KCCQ胜率，再加上其P值的边缘性质。
那么，可以从试验的进行和发现中得出什么结论？除了记录VNS的可行性和安全性、保持持续的自主神经调节作用以及生成重要的假设生成发现外，它展示了执行委员会的行动，作为未来面临早期试验终止的研究者的模型。研究者行动包括保持试验完整性和遵守原始分析计划。补充探索性终点被证明是有信息的但不是结论性的，但其盲态预先指定代表了未来考虑，以透明地提取减少样本量情况下的额外有用信息。这些行动代表了从截断试验中获取最大可能效用的关键努力，同时遵守伦理和科学标准。认识到有必要尊重同意参加未达到计划结论的试验的患者的意愿，从中提取最大科学知识是至关重要的。
有几个信号可能指向加强任何未来调查：
- 患者报告结果的更大可信度需要探索至少在一段时间内纳入治疗盲态（例如，设备植入但不激活）。
- 尽管没有显著的治疗-亚组交互作用，并且过度解释亚组是危险的，但有几个亚组中可能存在进一步探索的信号，特别是基于NYHA功能分级、心率和地理区域的信号，并指向可能对更可能有反应的患者进行人群富集。
主要安全终点达到复合终点大大超过FDA的性能目标。没有限制患者安全问题或设备故障。安全性数据与VNS用于癫痫或抑郁症治疗的大量非心血管经验一致。96.7%（95% CI：94.1%-98.3%）的无植入或系统相关严重不良事件率与97%（95% CI：93%-100%）的baroreflex刺激的相应事件率以及89.7%（95% CI：79.9%-95.8%）的心脏收缩力调节的相应事件率相似。
前先的试验在HFrEF患者中未显示VNS的一致效果。NECTAR-HF（神经心脏疗法治疗心力衰竭研究），在96名患者中，未显示左心室收缩末期内径（主要疗效终点）或其它超声心动图测量的改善，尽管在更临床相关的生活质量方面有所改善。试验数据分析表明，在大多数患者中，未观察到HRV的显著增加，这是生理自主神经调节的标志。INOVATE-HF（增加心力衰竭中迷走神经张力）研究纳入了707名慢性HF、NYHA功能III级症状和射血分数≤40%的患者。VNS未改善CV死亡或HF事件率（主要终点）或使左心室重塑获益。在一些症状或功能标志物中看到了有利信号。在ANTHEM-HFrEF中，HRV的持续增加可能确保主要终点的中性不是由于自主神经调节不足，并允许未来探索这一指标与临床结果之间的关系。如补充表2所示，ANTHEM-HFrEF人群似乎比最近的几项试验中的患者更严重，但患者似乎得到了良好的管理。
研究局限性
这些发现的局限性是明确的，主要源于早期试验终止。可用的分析信息估计为如果试验完成时预期的35%至43%。基于现有数据集的疗效分析由于主要终点的中性、缺乏假对照的主观性以及缺乏对多重性的统计调整而功效不足且不明确。
结论
主要疗效终点是中性的，这是由于赞助方提前停止试验导致功效不足的预期发现。然而，有重要的结论和教训要吸取，首先，研究结果证明了试验的可行性和设备的安全性。第二，与早期研究不同，这里VNS被证明能够实现并维持自主神经调节作用。第三，主要疗效结果和HFH中有有利趋势，并且患者报告结果有改善信号。这些发现被补充的胜率复合终点及其每个组成部分所反映，并与先前VNS研究的发现一致。这些结果应被视为假设生成，需要未来的确认性调查。在此非盲调查中，主观终点应谨慎解释，并强调在可行的情况下纳入治疗盲态的重要性。重要的是，关于研究进行，提前终止后采取的方法强调了研究者需要履行其科学和伦理责任，以保持试验完整性和透明度，同时最大化获得的知识，特别是出于对自愿参加的患者的尊重。在没有明确疗效发现的情况下，试验的重要性在于可以得出的结论、生成推动未来调查的假设，以及在这些情况下提供保持科学严谨性和伦理完整性的模型。
观点
ANTHEM-HFrEF探索了VNS在中度严重HF和降低LVEF患者中的临床价值。研究提前停止。在有限样本量和随访的情况下，CV死亡或HFH的主要疗效终点未达到。发病率、症状和功能的有利趋势，包括分层胜率分析的发现必须被视为探索性的，但具有生成假设的意义。尽管主要终点是中性的，ANTHEM-HFrEF提供了关于可行性、安全性和提前终止后试验进行的重要见解。存在替代的神经激素调节方法，这些和其他此类干预的临床适用性将通过正在进行和未来的调查变得更加清晰。
【全文结束】