迷幻药物正作为科学洞察和精神健康临床创新的驱动力重新崛起。然而，尽管关于其治疗价值的文献迅速扩展，迷幻效应背后的神经机制仍不明确。由多个研究小组独立进行的静息态功能性磁共振成像(fMRI)急性迷幻效应研究迄今产生了零散且有时不一致的发现。为促进更大程度的共识，我们进行了一项"大规模分析"(mega-analysis)，整合了来自三大洲五国研究小组的五种迷幻药物(psilocybin、麦角酸二乙酰胺(LSD)、麦司卡林(mescaline)、N,N-二甲基色胺(DMT)和死藤水(ayahuasca))的11个独立静息态fMRI数据集。通过应用统一预处理流程和贝叶斯层次建模框架，我们发现了跨药物和研究站点诱导的大脑功能改变中的几个共同特征。最显著的是，我们确定了跨模态(默认、前顶和边缘)与单模态网络(视觉和躯体运动)之间功能连接增加的核心特征，具有亚网络特异性。此外，关键皮下区域(丘脑、尾状核和壳核)和小脑与感觉运动网络的耦合发生改变。与几项单站点报告相反，贝叶斯建模揭示了网络内功能连接的弱至中度且选择性减少，药物和网络间的变异性较大。这些发现通过证明迷幻药物重新配置大规模皮层组织同时选择性地激活皮下回路，扩展了过去的研究。本研究提供了迄今为止最全面的迷幻大脑作用综合，有助于解决不一致问题并提供迷幻药物如何改变大规模大脑组织的概率地图。我们由此为未来迷幻神经影像研究的基准和引导提供了基石。
在经历了半个世纪的"迷幻研究寒冬"后，迷幻药物已重新成为精神健康科学洞察和临床创新的驱动力。以广泛改变意识体验为特征的所谓"经典迷幻剂"，其主要通过5-HT2A受体激动的共同机制发挥作用，包括psilocybin(魔幻蘑菇的活性成分)、LSD(麦角酸二乙酰胺)、mescaline(某些仙人掌中的精神活性生物碱)、DMT(存在于许多植物物种中，是迷幻饮料死藤水的核心成分)。这些化合物已展现出强大的治疗潜力，迄今为止已有超过十几项随机、安慰剂对照临床试验证明其在治疗抑郁症、临终痛苦、广泛性焦虑障碍、烟草成瘾和酒精依赖方面的疗效。考虑到临床兴趣的迅速扩大，当前在clinicaltrials.gov上搜索"迷幻疗法"返回了400多项活跃试验，探索这些化合物作为治疗精神和神经疾病的潜在手段。正在进行的试验涵盖了全部四种经典迷幻剂类别，尽管它们之间存在药理学差异，但被隐含地假设在关键机制上重叠。
迷幻辅助疗法日益增长的前景需要更深入地理解其效应背后的神经生物学机制，包括不同药物剂型之间潜在的机制重叠。过去十年，迷幻神经科学研究迅速加速，从神经元形态和可塑性的细胞-分子研究扩展到人类大规模功能网络的调查。后者主要依赖于(无任务)静息态fMRI——一种测量大脑区域间自发协调活动的方法。这种方法开始揭示迷幻化合物诱导的神经活动和连接变化及其与心理效应的关系。除了提供重要的机制数据以帮助监管决策外，该领域的进展有望促进迷幻疗法的精准医学方法，包括个性化治疗方法和更可靠的早期预后。进展还有望阐明与精神健康相关的大脑回路，以及大脑回路扰动的神经生物学和心理后果，从而推动基于药物和神经调控的治疗创新。
尽管研究兴趣不断增加，人类迷幻静息态fMRI研究迄今仍分散为不同实验室的孤立努力。这些独立努力检查了所有经典迷幻剂诱导的功能连接(FC；两个或多个大脑区域随时间的协变)变化。该工作的发现表明，迷幻剂减少大多数大规模皮层网络内部的FC并增加网络之间的FC——这一发现最初由Roseman及其同事使用psilocybin观察到，并已在其他药物和数据集中得到报告。然而，这些广泛连接变化背后的特定网络水平变化在各研究间表现出相当大的异质性。例如，对三个现有数据集(两个LSD，一个psilocybin)的直接比较未能识别出在所有数据集中一致观察到的单个网络间FC增加。另一个明显的不一致来自于"全局FC"分析，该分析计算单个区域的全脑平均FC以评估其与大脑其余部分的整体整合。引人注目的是，两个独立研究小组将此方法应用于迷幻神经影像数据报告了拓扑相反的效应：一个小组发现跨模态皮层的全局FC增加和单模态皮层的减少(跨psilocybin、DMT和LSD数据集)，而另一组报告了LSD和psilocybin几乎相反的模式。因此，很难从当前文献中提取一致可确认的结论。这种模糊性可能部分源于这一新兴且迅速发展的领域的方法和分析可变性("研究者自由度")，加上导致较小样本量的实际挑战。研究小组之间更大的协作协调对这一领域超越当前状态至关重要。这种联合努力可能有助于在迷幻大规模大脑作用方面达成更统一的理解。
为克服几个重要限制并帮助形成对迷幻药物影响大脑网络重新配置的更统一理解，我们进行了一项大规模分析，整合了几个药物、研究和研究小组的内在功能耦合数据(rsfMRI)。我们汇集了迷幻研究界现有的努力：跨越五国、三大洲和11个不同的迷幻神经影像数据集(n = 273，>550个连接组)。这项大规模分析将所有四种经典迷幻剂——psilocybin、LSD、DMT(包括含有DMT和使DMT口服活性的β-咔啉的死藤水)和mescaline——置于统一的预处理和分析流程下。此类协作协调对在迷幻大规模大脑作用方面达成共识理解并抵消这一新兴文献的进一步碎片化至关重要。本研究旨在通过发挥这一关键协调作用奠定证据基础砖。
为具体推进，我们旨在表征急性迷幻药物作用如何影响大脑回路。我们首先试图定性描绘由当前检查的药物剂型和数据源揭示的迷幻药物对功能大脑组织的大规模效应共识。然后，我们在此基础上构建了定制的贝叶斯层次建模框架，对检查的药物诱导效应进行全概率量化，明确考虑研究和药物特异性变异性。与依赖二元统计阈值的传统零假设检验不同，我们的贝叶斯方法估计每个效应的完整后验分布，实现不确定性原则量化和对观察变化的更细致理解。此框架将推断问题从"这种效应是否存在？"转变为"我们对此效应存在的确定程度如何？"通过以定性和贝叶斯概率方法提供结果，我们的研究对经典迷幻剂如何影响大脑回路功能提供了全面综合。我们的主要目标是识别在药物和预处理流程间可靠呈现的迷幻大脑作用特征，同时绘制大规模回路中药物特异性变异性。通过弥合方法学不一致并整合一系列研究的结果，我们的联合努力代表了建立可重复、数据驱动的急性迷幻神经影像框架的关键一步。
通过执行汇总11个独立rsfMRI数据集的系统性大规模分析，我们能够描绘迷幻药物对人类大脑功能的急性效应。结果涵盖267名独特参与者和500多次脑部扫描会话，清晰地展现了药物介导的全脑区域和网络间FC变化。为完整性和透明度起见，我们报告了aCompCor去噪流程有无全局信号回归(GSR)的结果。使用独立成分分析(ICA)与自动运动伪影去除(ICA-AROMA)流程(有无GSR)的结果可在补充GitHub仓库中获取。
为综合探索迷幻诱导FC变化的整体性质，我们首先检查了11个合格数据集中平均药物-安慰剂差异。图1展示了这些效应，平均跨皮层网络、皮下区域和小脑区域。区域层面的药物诱导皮层FC变化如补充图1所示。请注意，这些结果旨在提供观察到的平均差异的描述性说明，尚未进行正式建模。
跨所有药物和研究的平均效应的定性评估显示：
- 网络间FC变化：无论有无GSR(分别为下三角和上三角；图1a)，网络间FC增加在跨模态关联网络(如默认网络(DN)(DNa)和前顶网络(FPN)(FPNa和FPNb))与单模态/异模态感觉网络(如视觉(VIS)网络(VISa和VISb)、躯体运动(SMN)网络(SMNa和SMNb)和背侧注意网络(DAN)(DANa和DANb))之间最为显著。与感觉运动网络的FC增加在皮下区域也显而易见——特别是无GSR时的壳核(PUT)和尾状核(CAU)，以及有GSR时的PUT、CAU、丘脑(腹侧丘脑核(vTHA)和背侧丘脑核(dTHA))和小脑(CEREB)。此外，还出现了一些网络间FC减少。有GSR时，这主要发生在视觉(VIS)和躯体运动(SMN)网络之间，其他地方零星减少。无GSR时，还观察到感觉网络之间的FC减少，以及边缘网络和关联网络之间，以及杏仁核(AMY)、海马(HIP)和大多数皮层网络之间的减少。
- 网络内FC变化：图1b显示了皮层网络的网络内FC变化，结果分别显示有(底部)和无(顶部)GSR的流程。两种流程中，所有网络均显示平均网络内FC减少，唯一的例外是有GSR时的边缘(LIM)A(LIMa)。减少最显著的是视觉(VISa和VISb)、躯体运动(SMNa和SMNb)和默认网络C(DNC)网络。皮下结果(补充图3)显示，无论有无GSR，所有区域(即组成每个结构的子分区)均显示整合减少。
- 分区层面的网络内和网络间整合：图1c,d显示了每个去噪流程的分区层面网络内(左)和网络间(右)整合的区域映射。无论有无GSR，网络内FC减少均出现在皮层和皮下区域——前额叶、颞叶和左半球侧顶区域在有GSR时显示更强的减少。关于网络间FC，有GSR时，皮层和皮下区域均显示网络间FC增加为主——最强增加见于侧顶叶和额叶区域，以及扣带回。弱减少见于内侧颞叶和眶额区域，以及颞沟。无GSR时，网络间FC增加更为有限，主要见于侧顶叶和额叶区域，以及背内侧前额叶皮层。在皮下区域，增加主要出现在小脑(CEREB)以及主要右侧的尾状核(CAU)和壳核(PUT)。网络间FC显著减少见于内侧颞叶和眶额区域。全局FC的绝对值中最小的半球特异性效应见补充图4(皮层网络)和补充图5(皮下区域)。
接下来，我们分别检查了每种药物的平均FC网络内和网络间变化，有无GSR(图2)。区域层面的药物诱导皮层FC变化见补充图2。
- psilocybin和LSD：psilocybin(六个数据集；n = 106)和LSD(四个数据集；n = 119)揭示的FC变化与彼此以及所有药物结果高度相似。有无GSR，两种化合物均显示网络间FC广泛增加，特别是在跨模态关联网络(FPNa、FPNb、DNA)、边缘系统(LIMA)与单模态/异模态感觉运动网络(VIS、SMN、DAN和突出网络(SAL))之间。皮下区域与感觉运动网络之间增加的FC也显而易见，LSD尤为显著。两种药物均观察到感觉运动区域之间的FC减少。对于LSD，GSR导致网络间FC进一步减少，涉及边缘网络以及颞顶网络(TPar)、HIP、AMY和伏隔核(NAc)。
- N,N-二甲基色胺：DMT(一个数据集；n = 16)表现出最大的药物反应效应，其模式在很大程度上类似于psilocybin、LSD和所有药物平均的放大版。值得注意的是，额顶网络(FPNa、FPNb、FPNc)和默认网络(DNa、DNb)，以及CAU、vTHA和dTHA与单模态/异模态感觉运动网络(VIS、SMN、DAN、SAL)之间显示出特别明显的FC增加。DMT还在VIS(VISa和VISb)、SMN(SMNa和SMNb)和DANa网络内部和之间诱导了强烈的FC减少，以及在GP、PUT、CAU、vTHA、dTHA和CEREB之间。边缘网络在GSR后与大脑其余部分的FC显示强烈减少。
- mescaline：mescaline(一个数据集；n = 31)表现出适度类似于psilocybin、LSD、DMT和所有药物的模式。无GSR时，我们观察到网络间FC广泛增加，最显著的效应发生在SALb、LIMA、FPNa、FPN网络(FPNa、FPNb、FPNc)、DNA、DNb与感觉运动网络(VIS、SMN和DAN)之间，广泛镜像psilocybin和LSD中观察到的效应。同样类似于psilocybin和LSD，观察到NAc、GP和dTHA与皮层区域之间的FC强烈增加。有GSR时，FC增加主要减弱，但感觉运动和关联网络之间以及涉及PUT和CAU的变化仍然显著。
- ayahuasca：ayahuasca(一个数据集；n = 9)表现出相对特异的FC变化模式。与其他检查的药物相比，无GSR的结果显示大多数网络之间的FC减少，未揭示单模态和跨模态网络之间FC增加的模式。有GSR时，观察到单模态/异模态感觉运动网络(VIS、SMN、DAN、SAL)之间显著的FC减少，以及LIMA、DNC、HIP和AMY与感觉运动网络之间的减少。增加零星分布，而几个皮下区域(PUT、CAU、vTHA、dTHA)与感觉运动网络之间出现显著减少。无GSR时，还观察到涉及边缘网络、SALb、FPNc和其他零星网络对的显著减少。
在定性评估迷幻诱导的大规模网络连接变化的广泛拓扑后，我们应用贝叶斯层次推断正式量化这些效应在药物和研究间的强度和不确定性。虽然一些平均效应在平均FC矩阵中似乎很突出，但并非所有效应在贝叶斯分析中都达到高置信度水平。这反映了该模型对受试者间变异性和噪声的敏感性，仅突出那些在药物和数据集间具有稳健、一致支持的效应。与旨在对效应进行二元是非回答的传统频率学方法不同，我们的贝叶斯框架允许通过回答"我们对这两种大脑区域/网络在迷幻药物效应下如何改变FC有多确定？"来对效应进行概率推断。我们为每个网络(网络内FC)和网络对(网络间FC)构建贝叶斯模型，推导每个药物估计效应的完整后验分布。稳健的跨迷幻效应是那些分布(1)远离零点、(2)显示相对低分散度、(3)在远离零点方面在药物间显示重叠/一致性。我们避免严格阈值，因为这些阈值必然是任意的，与贝叶斯思维相悖，而是允许读者根据提供的后验分布做出自己的判断。图3显示了最显著的网络间FC变化(基于我们的非推断性描述分析)的贝叶斯后验推断(附加结果可在补充GitHub仓库获取)。跨网络对，后验推断揭示了网络间耦合增加的一致模式，效应幅度和确定性因药物、网络对和预处理选择而异。分布最常见于LSD和psilocybin重叠，LSD和psilocybin在较小程度上，mescaline也是如此。这些三种药物的分布也显示出最少的分散，这可能部分归因于这些药物组中较大的样本量。分散度或更紧密的后验分布增加了LSD和psilocybin之间相似性可能有意义且可靠的置信度。Ayahuasca和DMT往往表现出最少的效应确定性，可能由于相反——即单一研究和相对较小的样本量。
无GSR时，最强烈且最一致的后验偏移观察到CAU与单模态网络的耦合，包括CAU-VISa、CAU-VISb、CAU-SMNa和CAU-SMNb。网络间耦合的稳健正偏移在VIS和跨模态子网络之间也显而易见，最显著的是DNA-VISb、DNb-VISa、FPNb-VISa和FPNa-VISb，以及SMN-额顶耦合，特别是FPNb-SMNa。相比之下，THA耦合在所有VIS和SMN子网络中显示后验分布一致负偏。有GSR时，这些网络间配对的后验分布在更正方向上总体偏移，尽管这种偏移在不同药物和网络对间幅度各异。
关于网络内FC效应，贝叶斯参数分布图如图4所示，显示所有17个(子)网络和网络内效应最显著的皮下区域(基于我们的非推断性描述分析)。跨网络，后验分布通常表明网络内FC弱至中度减少，在药物和预处理流程间效应幅度和不确定性方面存在较大变异性。尽管许多分布与零重叠，但几个网络显示出网络内FC减少的一致后验偏移。药物反应效应对psilocybin和LSD最可靠，显示出相对较窄的后验分布和跨几个网络的一致方向性。Mescaline表现出广泛相似但更可变的效应，而DMT和ayahuasca显示出更宽、更分散的后验分布，反映更大的不确定性，可能归因于较小的样本量。
无GSR时，后验分布在感觉运动网络(VISa、VISb、SMNa、SMNb)和选定异模/跨模网络(SALa、DNC、TPar)中向负值偏移。总体而言，跨模网络(包括默认和额顶子网络)显示出更小且不太一致的偏移，后验频繁与零重叠。有GSR时，后验分布倾向于向更负方向偏移。然而，这种偏移在不同药物和网络间不均匀，几个跨模网络继续显示出与零的实质性后验重叠。皮下区域，包括尾状核、壳核和丘脑，也表现出网络内耦合的适度负偏移。
过去十年，关于人类急性迷幻体验神经基础的研究活动激增。这些努力产生了各种相对零散的发现，跨越全球多个独立研究小组。由于各种因素，这一不断扩展的文献以异质且有时不一致的发现为标志。尽管许多湿实验室科学难以同质化和正式整合，脑成像社区具有数据格式、采集程序和参考图谱方面达成一致的关键优势。
本研究代表了迄今为止对经典迷幻剂如何调节人类大脑回路功能的最全面综合。为实现这一目标，我们创建了一个国际联盟——"BOLD迷幻联盟"——汇总并统一处理了来自11个数据集的迷幻介导的rsfMRI功能耦合变化，涵盖四种迷幻药物，总计267名参与者和500多个连接组。通过实施完全贝叶斯层次建模框架，我们提供了对FC在大规模皮层网络和皮下区域内外的共享和药物特异性改变的概率基础证据。我们的发现证实了之前关于迷幻诱导增强全脑整合的观察，但通过强调在研究间表现出最大稳健性(在此定义为高后验置信度和低分散度)的网络间耦合链接，以及揭示亚网络和皮下水平的效应特异性来完善它们。我们还注意到，尽管某些模式在平均FC矩阵中明显(如网络内耦合减少和THA-单模态耦合)，但它们并不总是产生高置信度后验。这反映了贝叶斯方法的核心优势：它同时考虑效应的幅度和不确定性，避免过度解读具有高受试者间变异性的明显组级趋势，并突出最稳健和可推广的发现。
作为我们的核心结论，我们发现迷幻剂最稳健地增加了选择性跨模态和单模态子网络对之间的功能整合，以及关键皮下区域(PUT、CAU)与单模态和跨模态皮层区域之间的功能整合。这些结论得到显示高置信度(窄分散度)和在化合物间与零一致偏离的后验分布支持。此外，我们的结果挑战了先前关于网络内广泛解体的主张，因为贝叶斯层次建模揭示了网络内FC减少的有限和选择性证据，很少有效应显示与零的一致偏离。相反，迷幻剂似乎选择性地重新配置大规模网络-网络交互，同时调节皮下-皮层连接。使用ICA-AROMA去噪流程的可比分析在补充GitHub仓库中有报道。这些显示了广泛相似的FC变化模式，尽管效应幅度减小并对GSR的包含表现出显著敏感性——突显了去噪严格性与神经信号保留之间的权衡。总之，尽管研究间存在实质性方法学异质性，但出现了一组可重复的、跨药物的网络变化，指向迷幻药物间保守的神经生物学机制。
作为本工作的中心发现，我们的分析确定了跨模态关联回路(FPNa、FPNb、FPNc、DNA、DNb)与单模态/异模态感觉运动回路(VISa、VISb、SMNa、SMNb、DANa、DANb)之间功能耦合增加的大脑特征。值得注意的是，我们的贝叶斯建模揭示了许多支持这些增加的高置信度后验概率分布，特别是对LSD、psilocybin和mescaline，有些效应在DMT中以放大形式观察到。跨模态系统对迷幻效应的强烈反应与高分辨率体内正电子发射断层扫描成像的发现一致，这些发现表明迷幻剂的主要机制靶点5-HT2A受体在跨模态(以及VIS)皮层中表达最密集，并且这些区域是psilocybin给药后5-HT2A占有率统计学增加的区域之一。鉴于单模态-跨模态轴反映了分离感觉运动和抽象认知处理的主要皮层层次，它们之间耦合的增加表明这种内在处理层次的扁平化。尽管我们的FC数据无法确定方向性，但这些效应可能源于跨模态区域增加的自上而下约束或来自单模态区域增加的自下而上影响，这两种解释都是合理的并得到先前工作的支持。前者解释与目标导向行为中额顶和感觉网络之间任务依赖耦合的已知模式一致。后者与5-HT2A受体激活破坏跨模态皮层同步的证据一致，可能放松层次精确加权，正如"迷幻下放松信念"模型和皮层-纹状体-丘脑-皮层门控模型所假设的。由Roseman等人首次展示的迷幻剂下增加的单模态-跨模态(和跨模态-跨模态)耦合模式已在LSD、psilocybin和DMT的几项先前研究中报告——所有这些都包含在当前分析中。然而，这种效应的精确空间拓扑在研究间有所变化。在这里，我们扩展了过去的研究，以精细的亚网络特异性和概率可能性，确定了在药物和数据集间表现出最可靠连接增加的特定单模态和跨模态网络对。特别是，我们发现默认网络和额顶网络(子)网络内的区域可能显示出与单模态网络最可靠的耦合增加，强化了迷幻剂可能扁平化大脑内在神经处理层次通信线路的观点。
贝叶斯建模还确定了单模态皮层网络与背侧纹状体之间强化耦合的稳健模式，特别是CAU和PUT。CAU和PUT均接收来自视觉、运动和关联皮层的密集汇聚输入，并在动作选择、感觉运动整合以及感知和行为的情境调制中发挥核心作用。单模态皮层与纹状体的增加耦合因此可能反映与迷幻状态下可能参与的皮层-纹状体交互的加权改变。这些发现与迷幻行动的皮层-纹状体-丘脑-皮层解释粗略一致，该解释将基底神经节信号的变化置于塑造大规模信息流的中心。然而，丘脑参与的支持在当前数据中相对较弱。尽管定性平均效应表明丘脑区域(vTHA和dTHA)与单模态皮层的耦合增加，但这些效应在贝叶斯分析中并未显现为可靠。相反，丘脑-皮层后验主要与零重叠，无GSR时倾向于弱负偏移，有GSR时呈中度正偏移。这种模式与先前强调迷幻诱导丘脑去抑制和增加向皮层传入流量的报告形成对比，尽管重要的方法学差异——例如分析框架、图谱策略和全局信号处理——限制了直接可比性。总之，我们的发现表明纹状体参与代表了观察到的连接变化中最清晰和最可重复的皮下特征。
关于网络内功能整合，我们的贝叶斯发现指向一组选择性和适度的效应，而非先前报告的广泛网络"解体"。跨网络，贝叶斯后验分布揭示了网络内FC的弱至中度减少，在药物、网络和预处理流程间效应幅度和不确定性方面存在较大变异性。值得注意的是，许多后验分布与零重叠，表明网络内效应既不统一也不普遍稳健。网络内减少在感觉运动(VIS和SMN)子网络中最一致，无论有无GSR。相比之下，异模和跨模网络——包括默认网络、额顶网络、DAN和SAL——显示出更小且不太可靠的效应，后验质量经常集中在零附近。值得注意的例外包括DNC和SALa。皮下区域仅在有GSR后表现出网络内耦合的适度减少。总体而言，GSR的包含系统地将网络内估计向更负方向偏移；然而，这种效应在不同网络和药物间不均匀。需要指出的重要一点是，过去的工作主要应用ICA双重回归方法来评估网络内FC变化，而我们应用了区域间FC方法。这可能影响了观察到的效应(或缺乏效应)。尽管如此，我们使用分析方法和贝叶斯框架发现的有限且异质的网络内效应表明，过去的工作可能高估了此效应的稳健性。最后，我们的结果还强调了精细亚网络分析的重要性，这些分析揭示了先前被掩盖的网络内有意义的分离。
尽管核心跨药物特征明显，我们的贝叶斯建模还揭示了单个迷幻剂之间的不同连接特征。我们关注药物诱导效应在GSR和无GSR流程间广泛一致的特征。LSD和psilocybin——我们最大样本量的数据集——显示出几乎相同的网络水平改变，与其相当的药理学特性和现象学特征一致。Mescaline进而表现出广泛相似的模式，但在跨模态-单模态整合和皮下-皮层整合方面具有更选择性的增强。DMT在所有药物中表现出最强的网络扰动。这种趋势反映在我们的贝叶斯后验分布中，尽管比从原始效应大小比较预期的要小，可能由于高个体间变异性和DMT数据集的小样本量(n = 15)。Ayahuasca，含有DMT但也含有单胺氧化酶抑制剂，表现出最特异的连接特征，可能由于其药理学复杂性和极小的数据集(n = 9)，限制了可解释性。总体而言，尽管我们的研究提供了迄今为止对共同迷幻诱导连接变化最全面的评估，但就药物特异性效应得出强有力的结论仍然具有挑战性。复杂的方法学和药理学因素混合可能有助于观察到的药物间差异，包括剂量、给药途径、受体结合亲和力(例如5-HT2A、5-HT1A和其他)、给药后时间以及与运动相关的伪影。未来研究应旨在在匹配的实验条件下直接比较不同的迷幻剂，采用标准化给药协议和更大的样本量，以更精确地描绘每种化合物的独特与共享神经特征。
尽管汇集多个迷幻神经影像研究的数据具有优势，我们的大规模分析方法存在重要限制。首先，包含的数据集在几个fMRI采集参数上有所不同。最值得注意的是，扫描仪场强包括1.5T(死藤水)、7T(Maastricht psilocybin)和3T(所有剩余数据集)。体素大小和重复时间也在研究间变化(2-3mm各向同性体素；2-3s重复时间)。尽管我们的统一预处理流程旨在减轻这些差异，但此类变异不可避免地引入噪声，可能掩盖更细微的效应。其次，尽管将受试者汇集到几个研究中增强了对发现普遍性和稳健性的信心，但它并不能保证数据质量。特定于站点的伪影、残留生理噪声和未测量的混杂因素可能仍会通过分析传播，即使经过协调预处理和去噪。特别是头部运动，作为静息态fMRI中众所周知的关注点，在迷幻剂影响下参与者往往移动更多时尤为相关。为解决此问题，我们计算了个体水平框架位移(FD)变化与相应FC变化之间的相关性。如补充信息所示，这些相关性弱至中度，因药物而异，且不类似于观察到的药物效应的空间模式。这表明我们的主要发现不太可能仅或系统地由运动相关伪影驱动。第三，如表1所示，研究在剂量、给药途径和给药后扫描延迟方面有所不同——所有这些都可能影响观察到的效应。尽管我们的贝叶斯层次建模方法有助于减轻此类异质性的影响，但一些残留影响可能仍然存在。最后，尽管我们的大规模分析设计旨在研究间的协调分析，但研究设计的变异性仍然存在。尽管大多数数据集采用了反平衡内受试者双盲、随机、对照试验(DB-RCT)设计，但一项研究缺乏安慰剂对照，另一项使用了固定顺序设计——两者都可能引入与新奇性、时间或期望相关的混杂因素。此外，尽管双盲旨在减少偏见，但迷幻剂的强烈心理效应使真正的盲法难以维持。然而，我们认为此类期望和揭盲效应不太可能显著影响静息态BOLD信号，而非主观或临床结果。尽管如此，我们承认设计异质性可能有助于我们发现中的残留方差。随着该领域的发展，未来协作努力将受益于前瞻性协调的多站点研究，采用标准化研究设计、采集协议、给药方案和参与者选择标准。
我们的联合努力是将迷幻研究的零散格局整合起来以产生更集成整体的关键步骤，将为前进道路提供更清晰的视野。通过汇集北美、南美和欧洲几个研究小组的rsfMRI数据，我们确定了一个核心、跨药物的跨模态关联和单模态感觉运动网络之间增强连接的特征，以及增强的皮下-皮层耦合选择性增强和皮下-皮下整合减少。这些发现支持迷幻诱导层次放松的神经认知模型，同时通过揭示精细亚网络和皮下特异性效应为先前工作增添了细微差别。与一些过去发现相反，我们的大规模分析方法未发现迷幻状态下网络内解体的一致证据。最终，超越方法学异质性和其他限制，我们的分析揭示了迷幻状态的稳健跨药物神经指纹。随着迷幻研究进入临床和神经科学研究的新时代，我们的发现为未来调查奠定了关键基础，确保该领域朝着更大严谨性、可靠性和转化影响的方向发展。
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