摘要
引言：慢性自发性荨麻疹（CSU）、白癜风和桥本甲状腺炎（HT）经常在同一患者中共存，表明存在共同的自身免疫发病机制。这些疾病日益被认可为多自身免疫性疾病（polyautoimmunity）的组成部分，具有重叠的临床、免疫学和病理发生特征。在所提出的共同机制中，维生素D缺乏和氧化应激（OS）已成为关键贡献因素。我们的目标是探索将这些疾病联系起来的共同免疫病理途径，重点关注维生素D状态与氧化还原失衡之间的相互作用。
方法：对当前文献进行了广泛的叙述性综述，涉及CSU、白癜风和HT之间的关联，重点关注维生素D状态、氧化应激和亚硝化应激以及共同的免疫学途径。
讨论：维生素D缺乏在所有三种疾病中均被一致观察到，且与疾病活动度增加和临床结局较差相关。维生素D受体（VDR）和结合蛋白基因的多种多态性与疾病易感性相关。丙二醛（MDA）和一氧化氮（NO）代谢物等氧化应激和亚硝化应激标志物在CSU、白癜风和HT患者中升高，并与组织特异性免疫激活、细胞凋亡和自身耐受丧失相关。证据表明，维生素D和抗氧化补充可能提供临床益处。在白癜风中，窄谱紫外线B（NB-UVB）光疗不仅通过刺激黑素细胞促进复色，还能减少活性氧（ROS）产生并调节局部免疫反应。
结论：CSU、白癜风和HT的共存反映了更广泛的系统性自身免疫倾向，维生素D缺乏和氧化还原失衡作为潜在的统一机制。常规评估维生素D水平和氧化应激参数可能提高诊断精度并指导治疗策略。基于抗氧化的干预措施代表了自身免疫性皮肤和内分泌疾病综合管理的有前景的途径。
关键词：氧化应激；维生素D；荨麻疹；白癜风；桥本甲状腺炎；光疗；氧化还原平衡；丙二醛
1. 引言
多自身免疫性（polyautoimmunity），即单一患者中共存两种或多种自身免疫疾病，表明存在复杂的潜在机制驱动共同的发病机制，包括遗传易感性、环境因素和免疫失调之间的相互作用。
在此背景下，慢性自发性荨麻疹（CSU）、白癜风和桥本甲状腺炎（HT）经常共存，反映了共同的病理发生背景，其临床和免疫学意义超出了每种疾病的单一表现。白癜风是一种以边界清晰的脱色斑块为特征的疾病，由自身免疫机制、遗传因素和氧化应激（OS）导致黑素细胞破坏引起，影响约1-2%的人口。约34%的白癜风患者呈现高水平的甲状腺自身抗体，包括抗甲状腺球蛋白（ATG）和抗甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体，即使没有明显的甲状腺功能障碍，这表明这些抗体可能具有潜在的病理发生作用。此外，研究表明，白癜风患者患慢性自身免疫性甲状腺炎的患病率更高，与普通人群相比风险增加1.7至2.5倍。
HT，也称为慢性淋巴细胞性或自身免疫性甲状腺炎，是最常见的器官特异性自身免疫疾病，由甲状腺淋巴细胞浸润增加和针对甲状腺抗原的特异性抗体存在引起，导致从亚临床甲状腺功能减退到明显甲状腺功能减退的进行性功能障碍。它在临床上以局部和全身症状为特征，包括疲劳、体重增加、畏寒和毛发紊乱。这种疾病经常与多种自身免疫疾病相关，包括上述白癜风和CSU。
CSU已与自身免疫性甲状腺疾病相关联，约25%至30%的CSU患者TPO抗体检测呈阳性，表明这些疾病之间存在显著关联。具体而言，CSU表现为持续六周以上的风团和/或血管性水肿的反复发作，其特征是高亲和力免疫球蛋白E（IgE）受体或IgE本身针对的自身抗体血清水平升高，表明存在类似的潜在自身免疫病因。从另一个角度看，HT存在于超过5%的CSU患者中，而白癜风存在于超过3%的病例中。
这三种疾病也可能在患者中聚集，体现了"多腺体自身免疫综合征IIIC型"的概念，该综合征包括内分泌和非内分泌疾病。临床上，这些患者可能表现为CSU、白癜风特征性的脱色斑块以及抗体阳性伴随的甲状腺功能障碍症状。
包括CD8+ T细胞失调、活性氧（ROS）失衡和常见遗传易感基因在内的共同免疫学途径似乎驱动了这些看似不同但相互关联疾病的发病机制。ROS诱导的OS似乎是一个共同的决定因素，损害黑素细胞和甲状腺细胞并诱导肥大细胞脱颗粒，从而持续免疫激活、自身抗体产生和组织破坏。
鉴于这些考虑，建议对白癜风或CSU患者进行甲状腺自身抗体筛查，因为早期识别甲状腺功能障碍可以改善患者管理。同样，对甲状腺炎患者进行白癜风和CSU的皮肤科评估可以指导更全面的患者护理方法。临床识别与生化和免疫学评估的整合对于早期识别这些共病至关重要，从而确保患者定制治疗和有效管理策略。
基于这些前提，我们的目标是提供CSU、白癜风和HT之间共同免疫病理途径的最新概述，特别关注维生素D缺乏和OS在疾病发病机制中的作用。
2. 材料与方法
通过在PubMed数据库中进行全面搜索，进行叙述性文献综述，无日期限制，截至2025年6月10日。我们使用了以下关键词组合："vitiligo AND oxidative stress"、"vitiligo AND vitamin D"、"chronic spontaneous urticaria AND oxidative stress"、"chronic spontaneous urticaria AND vitamin D"、"Hashimoto's thyroiditis AND oxidative stress"和"Hashimoto's thyroiditis AND vitamin D"。通过筛选选定论文的参考文献列表确定了额外的研究。我们纳入了涉及维生素D状态、OS与CSU、白癜风和HT发病机制之间关联的原创临床和实验研究、综述和荟萃分析。排除了与这些结果不直接相关或不可用英文的研究。
3. 讨论
3.1. 低维生素D水平及其在慢性荨麻疹、白癜风和自身免疫性甲状腺炎发病机制中的作用
维生素D是一种脂溶性维生素，以两种形式存在，D2（麦角钙化醇）和D3（胆钙化醇），主要从皮肤在阳光暴露后激活获得，仅少量从饮食中获取。维生素D缺乏通常定义为25-羟基维生素D [25(OH)D]水平低于20 ng/mL，是一个主要的公共卫生问题，影响全球30-60%的儿童和成人。影响维生素D状态的潜在因素包括口服维生素D摄入、阳光暴露、纬度、季节、Fitzpatrick皮肤类型、阳光暴露习惯、体重指数（BMI）、身体活动、酒精摄入和遗传多态性。除其在矿物质稳态和骨骼生理学中的主要作用外，维生素D在免疫系统中也起着关键作用，通过与核受体（维生素D受体，VDR）和上皮细胞以及各种其他细胞类型（包括肥大细胞、单核细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞和树突状细胞）上的血浆膜受体结合，激活先天和适应性免疫反应。它通过刺激抗菌肽（如抗菌肽和防御素）的表达来增强对微生物的防御机制。维生素D还涉及通过抑制单核细胞的Toll样受体（TLR）产生、增强肥大细胞产生白细胞介素（IL）-10（一种抗炎细胞因子）、抑制脂多糖（LPS）对树突状细胞的激活、减少T辅助（Th）1细胞的细胞因子分泌、诱导调节性T细胞以及抑制B淋巴细胞功能和IgE分泌来减少过度炎症。值得注意的是，这种免疫调节作用不仅在明显缺乏的情况下受损，而且当血清浓度保持在所谓的次优范围（20-30 ng/mL）内时也会受损。在这种"低水平"状态下，维生素D在维持调节性T细胞活性和控制Th1/Th17极化方面可能效果较差，导致促炎细胞因子产生增加和免疫耐受受损。因此，这种中间不足可能成为慢性免疫激活的许可因素，促成包括CSU、白癜风和HT在内的自身免疫性和炎症性疾病的发生。
3.1.1. CSU与维生素D血清水平之间的相关性
25(OH)D的低血清浓度与多种皮肤病相关，包括严重特应性皮炎、银屑病、痤疮和CSU。在CSU中，据推测不足的维生素D水平可能损害免疫细胞功能，导致循环促炎细胞因子升高和T调节细胞细胞因子谱失调，从而加剧症状。维生素D通过与维生素D结合蛋白（VDBP）（循环中的主要转运蛋白）和介导基因组反应的VDR相互作用发挥其生物学效应。GC基因编码VDBP，其遗传多态性影响蛋白质的浓度及其与维生素D的结合亲和力。位于12号染色体上的VDR基因在配体结合后经历表观遗传调节，导致各种维生素D响应基因的转录调控。VDR中的多态性，特别是单核苷酸多态性（SNPs）如rs1544410和rs2228570，由于其对受体功能和下游维生素D活性的潜在影响，已在过敏性疾病背景下进行了广泛研究。值得注意的是，已报道血清VDBP水平与CSU进展呈正相关，表明维生素D途径在基因和蛋白质水平上的改变可能代表CSU发展的风险因素。几项研究一致表明，CSU患者的血清25(OH)D水平显著低于健康对照组。此外，已观察到疾病严重程度与血清25(OH)D水平之间存在反向关系，CSU患者报告的浓度显著较低。研究结果似乎还表明，维生素D缺乏可能导致从急性到慢性荨麻疹的进展。支持这一点的是，在维生素D水平低的患者中，补充与皮肤症状（包括特发性瘙痒、皮疹和荨麻疹）的临床改善相关。2018年发表的两项荟萃分析（分别由Tsai等人和Wang等人进行）进一步证实，CSU患者中维生素D缺乏的患病率显著高于对照组。
3.1.2. 白癜风与维生素D血清水平之间的相关性
维生素D及其受体多态性在白癜风发病机制中的作用近年来越来越受到关注，越来越多的证据表明VDR基因的变异可能影响血清维生素D水平并导致白癜风的遗传易感性。VDR多态性、血清25(OH)D水平和白癜风之间的相互作用已成为临床和流行病学研究的主题。
2014年，报道了VDR基因多态性与白癜风易感性之间的显著关联，ApaI a等位基因和BsmI bb基因型与东亚人群的患病风险增加相关。随后的荟萃分析证实了低血清25(OH)D水平与白癜风发作之间的相关性。证实这一点的是，口服维生素D补充已被报道对患有白癜风和同时维生素D缺乏的儿科患者有益。
然而，研究结果在各研究中仍不一致。其他研究发现不同VDR基因型之间的25(OH)D水平无显著差异，而其他研究报道白癜风患者的维生素D水平显著低于健康对照组，但与脱色斑块的范围无关。相反，其他研究强调患者与对照组之间的维生素D水平无差异，并且与年龄或疾病严重程度无关。
维生素D已知在黑素细胞和角质形成细胞的生物学中起着重要作用。体外研究表明，维生素D3可以增强酪氨酸酶活性并刺激黑素生成，可能有助于白癜风病变的复色。钙泊三醇和他卡西醇等维生素D类似物也被报道可促进白癜风患者的复色。除其对色素沉着的影响外，维生素D还发挥关键的免疫调节作用，抑制包括白细胞介素（IL）-6、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF）-α和干扰素（IFN）-γ在内的关键促炎细胞因子的表达。
此外，维生素D的活性形式似乎可以减少UVB诱导的黑素细胞凋亡，为白癜风提供潜在的保护机制。在白癜风发病机制提出的各种假设中，自身免疫理论获得了大量支持。在此背景下，炎症细胞因子在细胞间信号传导和免疫反应中起着关键作用。由CD4+ Th17细胞产生的IL-17因其促炎作用特别值得注意，包括促进OS和损害黑素细胞功能。维生素D3化合物不仅以其调节免疫反应的能力而闻名，还以其增强黑素生成的能力而著称。涉及白癜风发病机制的几种细胞因子——包括IL-17、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α和IFN-γ——至少部分受维生素D及其类似物调节。
3.1.3. 自身免疫性甲状腺炎与维生素D血清水平之间的相关性
自身免疫性甲状腺疾病（AITDs），特别是HT和格雷夫斯病（GD），代表最常见的器官特异性自身免疫疾病。大多数将维生素D与甲状腺自身免疫存在关联的证据支持这种关联。维生素D被认为在下丘脑-垂体-甲状腺轴中发挥调节作用，其作用在垂体和甲状腺腺体水平上发挥。
先前的研究已确定小鼠促甲状腺细胞中存在VDR，表明其可能具有调节作用。此外，已证明VDR与甲状腺激素受体之间存在强烈的分子同源性，并在小鼠甲状腺滤泡细胞中检测到VDR表达。值得注意的是，用1,25-二羟基维生素D [1,25(OH)2D]孵育这些细胞导致碘摄取和细胞增殖均受到抑制。
在甲状腺功能正常的成年人中观察到TSH和维生素D水平的季节性变化，TSH在秋季和冬季达到峰值，而25(OH)D水平在春季和夏季最高。已一致报道维生素D和TSH水平之间存在反向关系，以及甲状腺功能减退患者中维生素D缺乏和低钙血症的高患病率。证据还表明，与碘过量相关的甲状腺功能障碍可能仅在维生素D缺乏存在时表现出来，表明维生素D在甲状腺调节中可能具有调节作用。HT患者的血清25(OH)D水平往往低于健康对照组，明显缺乏与疾病持续时间和自身抗体滴度相关。此外，血清25(OH)D与抗TPO抗体水平呈反向相关，HT患者补充维生素D后，这些抗体水平似乎会降低。
从病理发生角度看，低血清浓度通过驱动Th17/Treg失衡、促进树突状细胞活化和增强B细胞反应损害免疫耐受。在自身免疫性甲状腺炎的实验模型中，补充胆钙化醇已被证明可恢复Th17/Treg平衡并显著减轻甲状腺组织损伤。临床证据反映了这些发现：随机试验的荟萃分析表明，补充维生素D后，抗TPO和抗Tg抗体水平显著降低，甲状腺功能得到改善。其他数据进一步表明，维生素D对HT患者的细胞因子谱和淋巴细胞活性发挥调节作用。
补充维生素D似乎在减轻疾病活动方面发挥有益作用。其水平与疾病中的关键促炎细胞因子相关，表明其在自身免疫机制中的作用。此外，补充维生素D已被发现对免疫系统发挥有益的免疫调节作用，特别是通过调节促炎和调节性T细胞之间的平衡。
除了维生素D外，几种微量营养素的缺乏似乎在HT的发病机制中起着辅助作用。硒（Se）是抗氧化硒蛋白和脱碘酶的关键辅助因子，一直与甲状腺自身免疫相关。低硒状态的患者通常表现出更高的抗TPO和抗Tg滴度，补充硒可能有助于降低这些抗体水平。铁缺乏通过损害TPO和脱碘酶活性，也与自身免疫性甲状腺疾病的风险更高和活动性更大相关。同样，维生素B12缺乏在AITD中经常被观察到，通常在伴随自身免疫性或恶性贫血性胃炎的背景下。最近，严重降低的镁水平与自身抗体阳性和甲状腺功能减退相关，表明另一种可能的微量营养素途径导致HT。
这些观察结果共同突显了微量营养素缺乏在HT中的多因素作用，同时强调维生素D缺乏是疾病发病机制中一个中心且有据可查的贡献因素。
GD，称为弥漫性毒性甲状腺肿，是甲状腺功能亢进最常见的原因。其发病机制复杂，尚未完全了解。两组研究已证明维生素D通过以下免疫调节机制抑制GD的发病机制：（1）维生素D抑制树突状细胞（DCs）的分化和成熟，减少DCs分泌促炎细胞因子IL-2、IL-23和IL-12，并阻止自身免疫反应引起的甲状腺功能亢进；（2）维生素D可以直接作用于Th1和Th2细胞，通过抑制Th1细胞并上调Th2细胞的活性及其分泌的细胞因子水平来抑制自身免疫反应的发生；（3）维生素D抑制B细胞增殖、浆细胞分化、免疫球蛋白分泌和记忆B细胞产生，并与GD的发病相关。
GD患者中较低的血清维生素D水平与较高的促甲状腺激素受体抗体（TRAb）浓度相关，表明维生素D缺乏可能促成疾病发作。此外，低25(OH)D水平与抗甲状腺药物（ATD）治疗停药后GD复发风险增加密切相关，表明维生素D状态可能作为复发的独立预测因子。然而，并非所有发现都一致。一些研究报告HT患者的维生素D水平降低，但发现GD患者与非AITD对照组之间无显著差异。同样，虽然Cho等人观察到日常维生素D补充在ATD停药后一年内预防GD复发方面没有明显益处，但他们确实注意到维生素D水平达到充足的患者复发时间延迟。动物研究提供了额外的见解。在一项小鼠模型中，BALB/c和C57BL/6小鼠被免疫以诱导TRAb产生，同时喂食维生素D充足或缺乏的饮食。BALB/c小鼠更易被疾病诱导且将25(OH)D转化为1,25(OH)2D的效率较低，表现出发展持续性甲状腺功能亢进的可能性更大，突显了遗传背景和维生素D代谢在调节自身免疫反应中的作用。
3.1.4. 自身免疫性甲状腺炎与主要自身免疫性皮肤病之间的双向关系
总体而言，越来越多的证据表明AIT与一系列皮肤病自身免疫疾病密切相关，CSU和白癜风代表最一致的关联。在CSU中，甲状腺自身抗体的检出率远高于普通人群，其存在通常与疾病的慢性化和严重程度相关，表明甲状腺自身免疫可能作为皮肤炎症的放大器。另一方面，白癜风与AIT在流行病学和机制上都有重叠：遗传易感位点、改变的细胞因子谱和受损的调节性T细胞功能指向共同的免疫失调，靶向黑素细胞和甲状腺组织。除了这两种典型疾病外，其他皮肤病如斑秃和银屑病也与AIT相关，尽管一致性较低，加强了多器官表现为系统性自身免疫倾向的概念。综合起来，这些发现强调皮肤和甲状腺自身免疫不应被视为孤立现象，而应被视为同一潜在免疫失衡的相互关联方面，需要整合的诊断和治疗策略。
3.2. 氧化应激在慢性自发性荨麻疹、桥本甲状腺炎和白癜风中的作用
3.2.1. 慢性自发性荨麻疹与氧化/亚硝化应激之间的相关性
CSU是一种复杂的炎症状况，虽然其发病机制传统上与肥大细胞脱颗粒和免疫失调相关联，但最近的证据强调了OS和NS在成人和儿童人群中的关键作用。
几项研究表明，CSU患者中氧化应激标志物升高，如丙二醛（MDA）、总氧化状态（TOS）和氧化应激指数（OSI），伴随着总抗氧化状态（TAS）和酶抗氧化剂的降低。最近，儿童CSU研究证实了这些发现，从而建立了OS标志物与荨麻疹活动评分（UAS7）之间的正相关。此外，CSU病理生理学中NS参与的新维度已被证实。一项儿科研究报告CSU患者的血浆总一氧化氮代谢物（NOx）、亚硝酸盐和硝酸盐水平显著高于对照组。值得注意的是，NOx和亚硝酸盐水平与疾病活动度（UAS）呈正相关，而硝酸盐则没有。这些发现表明NS是CSU的另一个炎症途径。
一氧化氮（NO）是一种由L-精氨酸通过一氧化氮合酶（NOS）合成的活性氮物质。虽然组成型NOS同工酶（eNOS、nNOS）产生低水平的调节性NO，但诱导型NOS（iNOS）可产生高达1000倍的NO，特别是在炎症期间。iNOS在巨噬细胞、中性粒细胞、内皮和上皮细胞中表达，并在免疫反应期间被激活。高水平的NO具有促炎性，引起血管舒张、血管通透性增加、白细胞募集和可能的组织损伤——这些特征与CSU病理生理学一致。虽然组胺是风团的主要介质，但NS可能独立地促成，特别是在对抗组胺药无反应的患者中。这得到了在包括CSU在内的皮肤炎症疾病中NOS表达以及荨麻疹发作期间角质形成细胞中iNOS表达的发现的支持。
NOx测量，包括亚硝酸盐和硝酸盐，是有希望的非侵入性疾病活动生物标志物。发现NOx与UAS的相关性比亚硝酸盐更强，表明NOx可能是CSU监测的潜在客观标志物，填补了当前疾病量化工具的空白。
除了ROS和RNS外，高级氧化蛋白产物（AOPPs）等新型OS相关生物标志物已被强调在CSU血清中升高，表明蛋白质氧化损伤和免疫激活。相反，晚期糖基化终末产物（AGEs）在CSU中未显著改变，限制了其在此条件下的诊断效用。
CSU中氧化还原失衡的识别为靶向治疗策略打开了大门。维生素C和E、N-乙酰半胱氨酸、类胡萝卜素和硒等药物可能作为辅助疗法提供益处。同时，iNOS的药理学抑制正在其他炎症疾病中探索，可能对CSU具有前景，特别是对NOx升高的患者。在哮喘和炎症的动物模型中，iNOS抑制剂减少血管通透性和白细胞浸润，如果进一步验证，这些效果可能适用于CSU。随着数百种NOS抑制药物处于临床前或早期临床阶段，CSU可能成为此类治疗的未来候选者。
3.2.2. 桥本甲状腺炎与氧化应激
由于其在通过氧化碘化进行激素生物合成中的作用，甲状腺天生容易受到OS的影响。ROS在甲状腺激素合成过程中生理产生，但通常被超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和过氧化氢酶（CAT）等抗氧化剂缓冲。在HT患者中，这种平衡被破坏：证据一致显示脂质过氧化、蛋白质氧化、亚硝酸盐和髓过氧化物酶水平升高，以及抗氧化酶活性和硫醇含量降低。过量的ROS导致影响核酸、碳水化合物、蛋白质和脂质的分子损伤，最终导致甲状腺细胞凋亡和坏死。特别是，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶已被牵涉到过度活化的T和B淋巴细胞产生的过量ROS中。此外，临床研究报道HT患者血清MDA水平升高，支持系统性OS的存在。
HT中的病理级联涉及几个相互关联的机制。甲状腺球蛋白（Tg）和TPO的氧化修饰可导致新抗原的形成，可能触发自身免疫反应。这一过程通过ROS进一步放大，ROS激活先天免疫传感器如TLRs，促进Th1和Th17免疫途径。此外，TSH本身可诱导OS，增强ROS产生并导致蛋白质羰基化和脂质过氧化增加。包括SOD和维生素A、E和β-胡萝卜素等关键微量营养素的抗氧化防御通常被耗尽，导致氧化还原失衡。此外，已观察到活性氧代谢物和AGEs水平升高，特别是在甲状腺功能正常或亚临床甲状腺功能减退的患者中，突显了OS在其病理生理学中的临床相关性。
硒在通过GPx和硫氧还蛋白还原酶进行氧化还原调节中起着关键作用。HT患者中通常观察到低血清硒水平，特别是在碘丰富或硒缺乏地区。硒缺乏导致ROS解毒受损和Treg/Th1/Th2平衡改变，增强自身免疫活性。临床研究表明，补充硒可以改善氧化还原平衡并通过减少IFN-γ和增加IL-1β来调节免疫反应。当与肌醇联合使用时，硒还降低TSH水平并减少CXCL10，CXCL10是一种与桥本甲状腺炎中淋巴细胞浸润和组织损伤相关的趋化因子。
补充硒已被证明可降低抗TPO和抗Tg抗体滴度并改善生活质量，特别是对抗体水平高的患者。在孕妇中，每日200 µg的硒代蛋氨酸剂量与产后甲状腺功能障碍风险降低相关。当与左甲状腺素联合使用时，硒可能增强治疗效果；然而，一些试验报告了不良事件增加，可能由于在没有基线状态评估的情况下硒过量所致。尽管这些效果令人鼓舞，但研究间结果的变异性突显了个性化硒疗法方法的重要性，根据个体硒状态量身定制。
HT的儿童和青少年表现出增加的OS标志物，特别是MDA，以及降低的抗氧化水平，如硒和GSH，无论甲状腺功能状态如何。性别差异显著，女性患HT的风险高出十倍，可能由于雌激素相关的ROS产生和免疫激活。女性患者的GPx和SOD活性也往往低于男性。
3.2.3. 白癜风与氧化应激之间的相关性
在迄今为止提出的几种病因因素中，OS已成为触发黑素细胞破坏和加剧白癜风进展的中心角色。
ROS是细胞代谢的自然副产品，包括黑素生成。然而，包括MDA在内的促氧化剂过度积累可以压倒抗氧化防御系统（CAT、谷胱甘肽还原酶、GPx和SOD），最终导致DNA的氧化损伤、蛋白质氧化和脂质过氧化。在白癜风中，多项研究表明表皮中ROS水平升高，导致黑素细胞凋亡并损害其对抗氧化损伤的能力。遗传易感性已被证明在决定个体对OS的易感性方面起着关键作用。已在白癜风患者中识别出影响抗氧化酶（如CAT和GPx）的几种多态性，表明存在固有的脆弱性和对氧化损伤的易感性。关键酶的表达或活性降低导致中和ROS的能力降低，从而增强黑素细胞对氧化损伤的易感性。
除了直接的细胞毒性外，白癜风中的OS似乎触发并放大自身免疫反应，进而增强自身反应性T细胞的募集和促炎细胞因子（如IFN-γ和TNF-α）的产生，最终驱动JAK/STAT介导的黑素细胞凋亡。ROS可由内源性和外源性应激源诱导。在外源性触发因素中，紫外线辐射和单苯酮（最常用的脱色剂）是最具代表性的。另一方面，中心内源性触发因素是黑素和黑素生成本身，因为它是一个能量密集的线粒体过程，产生促氧化状态。
线粒体功能障碍已在白癜风发病机制中被广泛牵涉，因为这些细胞器是ROS产生的主要场所。已在白癜风黑素细胞中观察到线粒体功能障碍，包括降低的膜电位和受损的呼吸链活性，培养出高度氧化应激的环境。这导致细胞损伤的自我延续循环，进一步触发黑素细胞损伤和凋亡。此外，OS已被证明降低白癜风病变边缘黑素细胞的粘附性，可能促成Koebner现象。简单的粘附分子，特别是整合素和钙粘蛋白，介导黑素细胞-角质形成细胞相互作用，无需专门的粘附结构，如桥粒。在白癜风患者的非病变皮肤中，E-钙粘蛋白表达降低，而抗粘附分子tenascin上调。在白癜风受影响的皮肤中，慢性摩擦可激活上皮细胞，触发将机械力转化为生化信号，进而导致细胞内应激和随后的钙粘蛋白表达失调。此外，角质形成细胞和黑素细胞都释放趋化因子，促进氧化应激反应中T细胞的募集。
ROS的过度产生激活未折叠蛋白反应（UPR）并导致黑素细胞分泌含有黑素细胞特异性抗原、微RNA（miRNAs）、热休克蛋白（HSPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）的外泌体。这些外泌体将白癜风靶抗原运输到附近的DCs并诱导其成熟为有效的抗原呈递细胞。UPR激活还诱导应激角质形成细胞产生CXCL16，导致CXCR6+ CD8 T细胞的募集；应激黑素细胞释放CXCL12和CCL5，也参与T细胞归巢到皮肤。来自白癜风病变的CD8+ T细胞产生IFN-γ，进而激活JAK-STAT途径，最终导致黑素细胞凋亡。
从其在白癜风中的病理发生参与中，得出了氧化应激对治疗的影响，正在探索基于抗氧化的治疗方法作为潜在的干预措施。维生素C、维生素E、多酚和N-乙酰半胱氨酸等化合物因其清除ROS和恢复氧化还原稳态的能力而受到研究。
在这些策略中，广泛用于白癜风的NB-UVB光疗已被证明不仅具有免疫调节作用，还具有抗氧化作用，通过减少ROS产生、增强保护性酶（包括SOD和CAT）的活性以及下调促炎细胞因子释放。
然而，OS在其他几种皮肤病状况（包括炎症性和肿瘤性状况）的病理发生中也起着关键作用。例如，在特应性皮炎（AD）中，ROS导致皮肤屏障破坏并加剧Th2驱动的炎症，与疾病严重程度相关。在此背景下，NB-UVB光疗也被证明具有抗氧化作用，有助于在控制炎症的同时恢复氧化还原平衡。同样，在基底细胞癌和鳞状细胞癌等皮肤恶性肿瘤中，慢性UV诱导的OS有助于DNA损伤、诱变和肿瘤进展。有趣的是，在这种肿瘤环境中，光动力疗法（PDT）矛盾地以受控和靶向的方式利用ROS，以诱导肿瘤细胞凋亡并调节肿瘤免疫微环境。因此，虽然ROS过度产生是许多皮肤状况的关键驱动因素，但氧化机制的受控调节——通过抑制或治疗性诱导——可能作为疾病控制的合理策略。总体而言，ROS产生与抗氧化防御机制之间持续的不平衡代表了炎症性和肿瘤性皮肤病的统一特征，突显OS作为共同的分子病理发生机制和因此有希望的治疗靶点。
3.3. 研究局限性
本综述有一些局限性。大多数可用证据来自观察性研究，这排除了因果推断。在人群、OS生物标志物和维生素D缺乏定义之间存在相当大的异质性，限制了可比性。作为叙述性综述，不能排除潜在的选择偏差。最后，关于维生素D或抗氧化补充的干预试验很少且报告结果不一致，降低了治疗结论的强度。
4. 结论
CSU、白癜风和HT的频繁共存突显了将多自身免疫性视为具有共同免疫学、氧化和代谢途径的临床实体的重要性。维生素D缺乏和氧化还原失衡作为疾病发病机制中潜在可调节的中心贡献因素出现。包括早期筛查共病、评估维生素D状态、抗氧化支持和靶向治疗在内的多学科方法可能提高患者结局并指导更个性化的治疗策略。
【全文结束】
