慢性肾病是认知功能障碍的独立危险因素。虽然慢性肾病常被视为加速衰老的模型，但在慢性肾病患者中观察到的认知功能和脑部改变，却与其他人群的衰老和痴呆表现存在差异。与阿尔茨海默病或血管性痴呆等其他痴呆病因不同，慢性肾病相关的认知障碍尚未拥有专属术语，因此本文将其称为“慢性肾病相关”认知障碍。
本观点文章讨论了慢性肾病相关认知障碍的独特特征（图1）。大脑与肾脏一样属于高灌注器官，尽管仅占体重的2%，却接收15%-20%的心输出量。因此，本文重点探讨慢性肾病相关的脑血流量特征，及其与衰老和阿尔茨海默病的差异。
图1：慢性肾病相关认知障碍与阿尔茨海默病的比较
慢性肾病相关认知障碍在临床上可表现为与阿尔茨海默病相似的认知症状。磁共振成像生物标志物（如白质完整性和特定神经化学物质的变化）也可能相似：慢性肾病患者的白质完整性降低（表现为分数各向异性降低而平均扩散率升高），这与阿尔茨海默病一致；胆碱和肌醇等脑神经化学物质在慢性肾病中升高，而神经退行性疾病中升高的N-乙酰天门冬氨酸则未见升高；血脑屏障在两种疾病中均受影响。慢性肾病相关认知障碍与阿尔茨海默病的显著区别在于：慢性肾病中脑血流量悖论性升高，而阿尔茨海默病中则降低。此外，肾移植后慢性肾病相关认知障碍大多可逆。这些差异表明慢性肾病相关认知障碍具有独特的病理生理机制，不同于阿尔茨海默病。
慢性肾病中的脑血流量悖论
衰老和痴呆中的认知衰退通常伴随脑血流量减少。低脑血流量与高血压、糖尿病和脑梗死等常见血管危险因素相关，而血管风险降低（如强化降压）则会增加脑血流量。由于慢性肾病患者普遍存在这些与脑血流量减少相关的血管危险因素，直觉上可能认为他们也存在脑血流量减少。然而现有数据表明，慢性肾病实际上与脑血流量升高相关。
脑血流量测量方法会影响结果。本文重点讨论基于磁共振成像（MRI）的动脉自旋标记（ASL）评估法，因其是痴呆研究中最常用的无创可重复技术——它通过标记动脉血液中的水分子并追踪其运动来测量脑血流量，无需静脉注射外源性对比剂。其他方法如对比增强MRI、正电子发射断层扫描和单光子发射计算机断层扫描均需使用外源性对比剂。
无论是否接受透析，慢性肾病患者的脑血流量均升高。系统性血压干预试验研究数据显示，在慢性肾病中，估算肾小球滤过率（eGFR）越低，脑血流量越高。另一项研究发现透析患者的脑血流量高于正常对照组，且与认知水平呈负相关。这种高脑血流量及其与认知的负相关性也在慢性肾病儿童患者中得到证实。
在针对肾移植候选者的纵向研究中，移植前患者的脑血流量高于年龄匹配的非慢性肾病对照组，移植后脑血流量降至正常水平且认知功能改善。该研究的移植前数据还显示，不同透析方式（血液透析与腹膜透析）或透析状态对脑血流量无显著差异。虽然部分横断面研究提示透析患者额叶和扣带回区域的脑血流量区域下降，但其他研究显示全脑各区域脑血流量普遍升高，表明系统性因素可能起主导作用。另有研究证实，慢性肾病患者的海马区血流量（在衰老和常见痴呆中通常降低）反而升高。尽管已有研究探讨肾移植对脑血流量的纵向影响，但透析的长期效应仍需探索。
某些基于人群的研究指出低eGFR与低脑血流量相关，但这些研究并非聚焦慢性肾病，慢性肾病患者比例较低。例如鹿特丹研究中，2645名参与者的平均eGFR为86 ml/min/1.73 m²，仅80人（3%）的eGFR<60 ml/min/1.73 m²，且慢性肾病患者年龄更大。eGFR与脑血流量的关联微弱，与衰老模式相似。
慢性肾病中脑血流量升高的原因尚不明确。氧化应激、血脑屏障功能障碍、脑自动调节紊乱以及透析过程均可能影响脑血流量。缺氧、代谢需求增加及贫血导致的血液黏度降低也可能升高脑血流量。慢性肾病研究显示贫血与脑血流量呈负相关，但即使校正血细胞比容后，慢性肾病患者的脑血流量仍持续升高。值得注意的是，尽管慢性肾病中脑血流量总体升高，但年龄相关的脑血流量下降趋势依然存在——老年慢性肾病患者的脑血流量仍低于年轻患者。
慢性肾病中认知障碍的其他成因
代谢与退行性因素
慢性肾病患者的白质完整性和脑神经代谢物发生改变。慢性肾病患者存在血脑屏障功能障碍——这种高度选择性的结构生理屏障可调控循环溶质进入大脑，其功能障碍使循环中的尿毒症代谢物（常具神经毒性，导致尿毒症性脑病）进入大脑并引发神经元损伤。渗透性神经代谢物胆碱和肌醇在慢性肾病中浓度升高，可能导致脑水肿并损害白质完整性。肾移植后这些指标恢复正常，表明其变化可能与尿毒症代谢物相关，且不同于阿尔茨海默病的脑部改变。
血管性因素
鉴于慢性肾病患者中风风险高且存在系统性炎症，血管病因被认为是认知障碍的潜在机制。血管性认知障碍的影像学生物标志物包括：脑血流量和白质完整性降低、血脑屏障功能障碍，以及白质高信号、微出血、梗死和血管周围间隙增加。尽管这些是血管性认知障碍的假定生物标志物，但部分标志物缺乏特异性（如白质高信号也可能源于代谢性脱髓鞘）。慢性肾病中这些标志物的研究相对不足，值得未来探索。本文特别关注作为认知障碍明确影像学生物标志物的脑血流量。
结论
综上所述，慢性肾病中脑血流量呈现悖论性升高。认知障碍与脑血流量升高并存的现象可能为慢性肾病所特有，表明慢性肾病患者的脑血流动力学与普通人群存在系统性差异。慢性肾病相关认知障碍具有独特生理基础，因此表现为特定的影像学生物标志物；衰老和阿尔茨海默病研究的数据不能直接应用于慢性肾病。其他与年龄或合并症相关的血管变化或阿尔茨海默病神经病理改变可能伴随慢性肾病相关脑部改变，但可能只是伴随现象而非驱动因素。未来需进一步研究慢性肾病中的脑血流量、代谢及退行性脑部改变，以指导管理策略制定并为临床试验设计影像学终点提供依据。
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