摘要
背景
Forrester分类仍是评估心力衰竭血流动力学状态的基石，但其临床应用受限于右心导管检查的侵入性。本研究旨在开发一种新型非侵入性和可重复的替代方法，通过整合生物电阻抗分析(BIA)和脉搏波分析(PWA)。
方法
我们对2020年1月至2022年12月期间在心脏病科连续收治的患者进行回顾性研究，这些患者在BIA后1个月内接受了PWA。收缩时间间隔(STIs)通过PWA计算，为射血前期与左心室射血时间的比值。根据STI和细胞外水/总体水比值的阈值，患者被分类为四种虚拟Forrester类型——温暖干燥、温暖潮湿、寒冷干燥和寒冷潮湿。主要终点是主要不良心血管事件(MACEs)。
结果
在558名具有STI和BIA数据的患者中，分别有161名、209名、90名和98名被分类为温暖干燥、温暖潮湿、寒冷干燥和寒冷潮湿。潮湿组年龄较大，B型利钠肽水平较高，骨骼肌质量及血红蛋白较低，肾功能损害较多；寒冷组则表现出较低的左心室射血分数。随访期间共发生84例MACE。Kaplan-Meier分析显示四种类型间MACE无事件生存率存在显著差异(log-rank p=0.01)，其中温暖干燥组预后最佳。
结论
所提出的整合BIA和PWA的虚拟Forrester分类提供了一种实用、定量且可重复的非侵入性血流动力学评估框架。
已知内容
该领域已知信息
尽管Forrester分类是血流动力学分析的基础，但其临床应用受限于需要侵入性右心导管检查，而当前的非侵入性替代方法如超声心动图往往缺乏客观性或存在显著的观察者间变异性。
本研究新增内容
整合生物电阻抗分析和脉搏波分析可实现"虚拟Forrester分类"，客观地将患者分为四组，具有不同的临床特征和主要不良心血管事件的预后风险。
该研究对研究、实践或政策的潜在影响
这种定量且易于重复的方法为非侵入性血流动力学监测和术前风险评估提供了实用、高效的选择，特别是在资源有限的临床环境中。
背景
Forrester分类是一种血流动力学分析系统，用于评估急性心力衰竭的严重程度和基础病理生理，最初由Forrester在1970年代提出。该系统基于心脏指数(CI)和肺动脉楔压(PAWP)的测量值将患者分为四个不同的亚组，每个亚组反映了特定的循环状态，有助于指导预后和治疗策略。尽管该分类的临床价值无可争议，但其依赖通过右心导管检查获取侵入性数据是一个众所周知的局限性。因此，临床实践中已提出并实施了替代方法，例如基于体格检查结果的Nohria-Stevenson分类，以及使用超声心动图参数的替代方法。然而，前者受限于缺乏客观性和可量化性，而后者——基于超声心动图的方法——尚未经过充分验证。因此，我们设计了一种新型非侵入性Forrester分类替代方法，整合了除超声心动图外的两种生理测试方法，旨在确保客观性、可量化性、简单性和可重复性。
作为PAWP的替代，我们关注生物电阻抗分析(BIA)。BIA是一种通过测量通过人体的弱电流产生的阻抗来定量评估身体成分的技术。先前的研究报告称，BIA得出的细胞外水与总体水比值(ECW/TBW)是充血性心力衰竭的诊断指标、治疗反应性的标志物，并与B型利钠肽(BNP)水平呈显著正相关。最近，Katz等人报告称，在先天性心脏病患者中，ECW/TBW >0.39的患者PAWP明显高于ECW/TBW较低的患者。我们还确定ECW/TBW >0.394是检测BNP水平升高(>200 pg/mL)的最佳临界值。作为CI的非侵入性替代，我们考虑将脉搏波分析(PWA)获得的收缩时间间隔(STI)作为候选。STI计算为射血前期(PEP)与左心室射血时间(LVET)的比值，这一参数已知与心肌收缩力相关。事实上，先前的研究已证明侵入性测量的每搏输出量与PEP/LVET之间存在强相关性。因此，通过构建以ECW/TBW为横轴、STI为纵轴的矩阵，可以将患者分类为四种类似于Forrester和Nohria-Stevenson分类的血流动力学子集；我们称之为"虚拟Forrester分类"。本研究是一项试点调查，旨在为这种新型分类方法建立概念验证。
方法
研究人群
我们对2020年1月1日至2022年12月31日期间在我们心脏病科连续收治的患者进行了研究。其中，仅在BIA后1个月内接受PWA的患者被纳入分析。我们在BIA当天1天内收集了相关临床变量，包括血红蛋白、红细胞压积、BNP和估计肾小球滤过率(eGFR)。本研究的主要终点是主要不良心血管事件(MACEs)的发生。在本研究中，MACE被定义为全因死亡、需要住院的脑血管事件、因心力衰竭恶化住院、急性冠脉综合征和意外的冠状动脉血运重建的复合终点。通过电子医疗记录回顾收集事件数据，并确认每个终点的发生情况直至2024年12月31日。
生物电阻抗分析
所有患者在住院期间尽可能使用InBody770（日本InBody公司，东京）进行一次BIA，方法如前所述。具体而言，对于病情稳定计划住院的患者，在入院当天进行BIA。对于危重入院的患者，在病情稳定、转入普通病房且能够独立站立后尽快进行BIA。
STI测量
由训练有素的技术人员使用PWA测试设备（FORM-5，Fukuda Colin，东京，日本）测量STI。在机械心电图上，总电机械收缩期(Q-II)被定义为心电图上心室除极开始(Q波)到第二心音主动脉成分高频分量(S2)在心音图(PCG)上的时间。LVET被定义为通过体积描记法测量的桡动脉波形从上升支到重搏切迹的持续时间。PEP通过从Q-S2中减去LVET计算，STI被定义为PEP与LVET的比值(PEP/LVET)。
虚拟Forrester分类定义
患者根据收缩功能障碍和心脏充血的存在与否分为四组。STI高于阈值的受试者被归类为"寒冷"，而STI较低的受试者被定义为"温暖"。同样，ECW/TBW比值高于阈值的受试者被归类为"潮湿"，低于阈值的受试者被定义为"干燥"。因此，整个队列被分为四类：温暖干燥、温暖潮湿、寒冷干燥和寒冷潮湿。STI和ECW/TBW的阈值分别基于先前文献设定为0.423和0.390。
统计分析
使用R（V.4.4.1；维也纳统计计算基金会，奥地利）进行统计分析。连续变量以中位数（四分位距）表示。使用Welch's t检验评估差异的显著性。分类变量以数字和百分比表示，组间差异使用χ²检验进行评估。对多组比较应用单向方差分析，随后进行事后Bonferroni校正。使用Spearman相关系数评估参数之间的相关性。相关系数(Rho)高于0.5被解释为表示强相关。
使用Kaplan-Meier方法估计四种类别之间的生存率，并通过log-rank检验评估生存曲线的差异。
结果
患者特征
患者入组流程图显示，在1887名住院患者中，1265名进行了BIA，其中558名受试者有STI数据。关于PWA和BIA的时间，事后分析显示大多数情况下测量是同时进行的：76.3%（n=426）在同一天进行，4.1%（n=23）在1天内进行，总体平均间隔为1.38±4.7天。根据定义，属于温暖干燥、温暖潮湿、寒冷干燥和寒冷潮湿的患者人数分别为161、209、90和98。
根据虚拟Forrester分类分层的患者基线特征显示：温暖潮湿和寒冷潮湿组的患者明显比温暖干燥和寒冷干燥组年长（中位年龄：77.0和72.5岁 vs 61.0和56.0岁，p<0.01）。男性患者比例在温暖干燥和寒冷干燥组最高（分别为70.2%和70.0%），而在温暖潮湿组最低（51.7%，p<0.01）。潮湿组的ECW/TBW比值显著高于干燥组（均为0.40 vs 0.38，p<0.01）。相反，骨骼肌质量指数在潮湿组中较低，表明营养或身体状况较差（p<0.01）。寒冷组的患者表现出延长的PEP和缩短的LVET，导致STI明显升高（所有比较p<0.01）。心脏胸腔比在潮湿组中也较高（p<0.01）。左心室射血分数(LVEF)在寒冷组中显著降低（中位数52.3%和50.0%），而温暖组为63.2%和63.8%（p<0.01）。实验室检查结果显示，潮湿组的血红蛋白和eGFR较低（p<0.01）。BNP水平沿"潮湿"轴显著升高，在温暖干燥组最低（中位数=11.0 pg/mL），在寒冷潮湿组最高（中位数=111.3 pg/mL，p<0.01）。基础疾病的分布在各组间也有显著差异（p<0.01）。慢性冠状动脉综合征在温暖潮湿组中最常见（54.1%），而心肌病在寒冷干燥组中更频繁（20.0%）。心力衰竭和瓣膜疾病在寒冷潮湿组中特别常见（分别为14.3%和6.1%），而快速心律失常是温暖干燥组的主要诊断（44.1%）。
临床参数与患者分布的相关性
BNP与ECW/TBW之间的相关系数为0.57（p<0.01），LVEF与STI之间的系数为-0.48（p<0.01）。
将患者的临床数据以STI和ECW/TBW的散点图上用颜色标记显示，较高log(BNP)的数据点分布在图表右侧，而低EF数据点分布在图表顶部。ECW/TBW和STI之间存在相当弱的负相关（Rho=-0.11，p=0.01）。
生存分析
在出院后长达5年的随访期间，共发生84例MACE。Kaplan-Meier分析显示四组间MACE无事件生存率存在显著差异（log-rank p=0.01）。温暖干燥组表现出最有利的预后，而寒冷潮湿组表现出最差的MACE无事件生存率，其次是温暖潮湿组。寒冷干燥组在温暖干燥和寒冷潮湿特征之间表现出中间结果。然而，在成对比较中，仅在温暖干燥和温暖潮湿组之间（p<0.01），以及温暖潮湿和寒冷潮湿组之间（p=0.03）观察到显著差异。温暖干燥和寒冷干燥组之间（即两个干燥特征之间）未发现显著差异（p=0.23）。当根据骨骼肌质量指数（SMI <7.0 kg/m²为男性，<5.7 kg/m²为女性）将患者分为肌少症状态时，在非肌少症亚组中，我们的分类的预后价值仍然具有统计学意义。
讨论
在本研究中，我们证明了结合BIA和PWA获得的STI的虚拟Forrester分类的临床潜力。具体而言，在心脏病科收治的患者中，被分类为温暖干燥——ECW/TBW比值和STI均较低——的患者与其他组相比，心血管事件风险显著较低。
自从1976年首次提出原始Forrester分类以来，已提出了许多侵入性较小且更实用的替代方法。其中，基于超声心动图的方法被认为特别可行。例如，Takahashi等人通过脉冲波多普勒成像测量左心室流出道的射血流速度时间积分来计算心输出量和CI，并使用早期二尖瓣流入速度与早期二尖瓣环组织多普勒速度比值(E/e′)估计左心房压力升高。通过基于这些参数将心力衰竭患者分为四个血流动力学子集，他们证明这种非侵入性方法可以预测心力衰竭恶化。然而，正如Garcia-Elcano等人最近报道的，超声心动图仍然存在显著的观察者间变异性。虽然提出使用肺部超声或VEXUS评分进行集中扫描作为潜在解决方案，但这些方法仍然需要专门的技术技能和操作者经验。相比之下，BIA和PWA提供了高度可重复的测量，很大程度上不依赖于检查者。此外，PWA可以在约5分钟内完成，BIA最多需要约3分钟，使这些评估比常规超声心动图更快，用于常规临床评估。这代表了一个明显的优势，特别是在面临人员短缺或资源过度使用的医院环境中。
当然，BIA和STI都有不可避免的固有限制。由于BIA的原理是通过通过人体的弱电流来测量身体成分，因此不能应用于植入起搏器或其他心脏植入式电子设备(CIEDs)的患者。此外，在本研究中使用的基于秤的设备类型中，难以在无法在足够长的时间内保持稳定姿势的患者中进行测量。因此，对于需要估计PAWP但具有CIEDs或只能在坐姿下检查的患者，远程介电感应可能是一种有用的替代方法。此外，严重的细胞外液超负荷可能导致骨骼肌过度水合，这可能会高估SMI并可能掩盖潜在的肌少症或心脏恶病质。
对于STI，准确计算需要高质量的ECG、PCG和脉搏波记录。例如，在严重主动脉瓣狭窄患者中，收缩期杂音和第二心音(S2)衰减可能使正确识别收缩期变得困难。相反，无法获得可靠的STI测量可能作为潜在结构性心脏病的线索，因为可能会检测到ECG或PCG异常。或者，Piccirillo等人证明，经胸生物阻抗允许非侵入性评估血流动力学参数，如每搏输出量，这在某些临床环境中可能比STI更可行。类似地，Albert等人报告称，生物阻抗衍生的心输出量与传统热稀释法显示出高度相关性，进一步支持其临床效用。
我们风险评估方法的一个潜在实际应用是在非心脏手术前评估心血管风险。Tank等人报告称，约30%接受腹部手术的患者接受了不适当的超声心动图检查。这值得注意，因为不必要的术前超声心动图有时可能有害。2024年《美国心脏病学会/美国心脏协会围手术期心血管管理指南》建议，仅当预期结果会改变管理时才应进行术前超声心动图，并明确指出不建议对无症状、稳定的患者进行常规术前超声心动图。因此，使用BIA和STI进行简单且定量的风险评估可能作为过度使用的超声心动图的替代方案是有益的。
局限性
本研究有几个应予承认的重要局限性。与作为标准评估在几乎所有患者中进行的BIA不同，PWA是由主治医生自行决定的。因此，PWA的适应症差异很大，包括动脉粥样硬化筛查、外周动脉疾病评估以及作为临床路径一部分的常规导管术前评估。因此，无法排除选择偏倚，我们的研究结果的适用性可能仅限于某些患者群体。
BIA和PWA通常在入院当天或诊断/治疗程序前一天进行。这些时间点可能不是评估测量与出院后结果之间关系的最佳时间点。理想情况下，在完成治疗后出院前进行的评估将更准确地反映长期预后。这是回顾性研究设计固有的主要局限性。此外，随访期在疾病类别间各不相同，大量病例的观察期短于1年。这种变异性限制了生存分析的稳健性，应在未来前瞻性研究的设计中予以解决。最后，在受试者工作特征曲线分析中，将虚拟Forrester矩阵添加到BNP中并未在预测MACE方面取得统计学上显著的改善。这种缺乏显著性可能源于ECW/TBW和BNP之间强烈的病理生理相关性和重叠，以及未能考虑心力衰竭进展精确时间-事件数据的时间不敏感二分分析的固有限制。尽管组合矩阵在生存分析中显示出明确的预后分离，但在不考虑心力衰竭进展时间维度的情况下，将这些参数应用于横断面风险分层框架时需谨慎。
结论
所提出的整合BIA和PWA的虚拟Forrester分类提供了一种实用、定量且可重复的非侵入性血流动力学评估框架，值得在更大规模的前瞻性队列中进行验证。
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