他汀类药物治疗是预防动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的基石，主要通过降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平发挥作用。当单用他汀类药物无法达到治疗目标或患者不耐受时，非他汀类疗法成为潜在选择。
贝派地酸是一种ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，以原药形式给药，作用位点在他汀类药物上游，通过降低肝脏胆固醇合成和循环LDL-C水平发挥作用。该药可单独使用或与依折麦布等其他治疗方案联用，以降低LDL-C水平并改善心血管疾病风险。
另一种降低LDL-C的药物是选择性胆固醇吸收抑制剂依折麦布，其通过抑制小肠对膳食胆固醇的吸收发挥作用。
PCSK9单克隆抗体（如阿利西尤单抗和依洛尤单抗）通过抑制PCSK9的作用降低血脂。siRNA药物inclisiran则通过抑制PCSK9的细胞内合成发挥作用。
siRNA疗法通常通过皮下注射给药，初始剂量后3个月给予第二剂，此后每年给药两次。临床试验数据证实，该siRNA药物在每年两次给药方案下可持续维持长期疗效达4年之久。这种给药方案可能特别适合治疗依从性较差的患者。
美国心脏病学会（ACC）指南建议，对于经最大耐受剂量他汀类药物治疗后LDL-C水平仍≥70毫克/分升的患者，应将依折麦布等胆固醇吸收抑制剂作为初始联合治疗方案。
在某些情况下，贝特类药物可作为生活方式干预的辅助治疗，但在此类适应症中并非首选推荐方案。胆汁酸螯合剂、PCSK9单克隆抗体及靶向PCSK9的siRNA药物也可用于此类情况，但同样非首选方案；当依折麦布治疗后LDL-C水平仍持续升高时，这些药物可作为后续选择。
对于ASCVD极高危患者，ACC建议在他汀类药物（常联用依折麦布）治疗后LDL-C水平仍≥55毫克/分升时，考虑加用PCSK9单克隆抗体等非他汀类疗法。美国心脏协会的指南与此类似，指出当ASCVD高危患者的LDL-C水平未降至<55毫克/分升且"较基线LDL-C水平降幅未达≥50%"时，可在治疗方案中加用非他汀类药物。
尽管家族性高胆固醇血症（FH）的症状通常在晚年才显现，但儿童期发现并治疗可显著降低后续心血管疾病风险。ANGPTL3抑制剂evinacumab是一种人源化单克隆抗体，通过抑制循环中的ANGPTL3降低纯合子FH患者（正在接受最大耐受剂量他汀类药物治疗）的LDL-C水平。该药于2021年首次获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于12岁及以上患者；2025年适用年龄扩展至1岁及以上患者。微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂洛美他派是此类患者的另一种选择。
GPI-HBP1、脂蛋白脂肪酶和富含甘油三酯的脂蛋白也参与脂质代谢过程，但目前尚无获批药物直接靶向这些蛋白用于纯合子FH患者。
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