研究发现，一种被称为CLL_NK的独特自然杀伤细胞亚型是效应NK细胞的前体细胞，在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中可作为关键免疫标志物，对治疗反应预测具有重要价值。该研究发表于《BMC癌症》杂志，研究团队通过构建基于该细胞核心基因的CLL_NK细胞指数（CNI），发现该指数与免疫浸润程度、免疫调节分子表达及药物敏感性显著相关，有望优化CLL患者的分层管理和个体化治疗方案。
通过对外周血样本（包括单克隆B细胞淋巴细胞增多症患者、初诊CLL患者、伊布替尼部分缓解/完全缓解患者以及Richter综合征患者）进行单细胞RNA测序和拟时序轨迹分析，研究人员鉴定出3种NK细胞亚型：CD56bright_NK、CD56dim_NK以及具有高度细胞毒性的CLL_NK亚群。相较其他NK亚型，CLL_NK细胞表现为GNLY和FCGR3A高表达，但缺乏KLRG1、NCAM1和SELL标志物。值得注意的是，CLL_NK细胞在完全缓解和部分缓解样本中更为丰富，且富集免疫细胞毒性通路（如IL6/7信号传导和Myc抑制通路）。
轨迹分析显示CLL_NK细胞处于早期分化状态，可分化为CD56bright_NK和CD56dim_NK亚型。功能富集分析发现，在拟时序早期阶段主要激活PD-L1、IL-17及NK介导的细胞毒性通路，后期则以NF-κB信号传导和细胞因子-受体相互作用为特征。SCENIC分析进一步发现NR2C2、SMARCA4和FOXO3等转录因子与CLL_NK细胞活性密切相关。
通过孟德尔随机化和共定位分析，研究团队筛选出12个与CLL显著相关的基因，并据此构建CNI指数。其中SLAMF7、CST7、NKG7和CD63高表达与发病风险增加相关，而ASCL2、IL2RG和GZMB则具有保护性关联。NKG7和ASCL2的差异表达经qPCR验证，在CLL与正常B细胞间存在显著统计学差异（P<0.05）。
高CNI指数与免疫浸润增强及抗原呈递、检查点和共刺激基因表达上调显著相关，同时可预测对5-氟尿嘧啶、氟达拉滨和达沙替尼等药物的敏感性。此外，NKG7或ASCL2高表达患者对伊布替尼和曲美替尼等药物的治疗反应存在显著差异。研究者指出："CLL_NK细胞指数已成为免疫治疗效果的重要预测指标，能有效提升对CLL患者治疗反应的预测能力并指导个体化治疗决策。我们的研究不仅深化了对CLL生物学机制的理解，也为优化治疗策略和改善患者预后提供了转化研究依据。"
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