Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd），一种抗体药物偶联物（ADC），在治疗来自实体瘤的软脑膜转移性疾病（LMD）患者中显示出临床相关活性和可控的安全性，为预后较差且治疗选择有限的患者带来了希望。根据2期TUXEDO-3试验（NCT05865990）队列3的结果，该研究招募了20名可评估的患者，主要终点达成，3个月后有65.0%的患者存活。这一生存率超过了临床相关性的预定25%阈值，为面临这一挑战性诊断的患者提供了新的潜在治疗途径。
研究设计和关键发现
LMD涉及癌细胞扩散到软脑膜或脑脊液（CSF），导致严重的神经系统症状，且当前治疗的中位总生存期通常只有2到6个月。LMD患者通常被排除在临床试验之外，突显了像TUXEDO-3这样的研究的重要性。
TUXEDO-3试验是一项国际性、多中心、单臂、多队列的2期研究，调查Patritumab Deruxtecan在各种中枢神经系统（CNS）转移环境中的应用。队列3专门针对任何实体瘤引起的初治LMD或放疗后进展的LMD患者。年龄在18岁或以上且ECOG体能状态为0至2的患者每3周静脉注射5.6 mg/kg的Patritumab Deruxtecan。中位随访时间为5.4个月。
关键患者特征显示，大多数患者患有乳腺癌（60%）和肺癌（30%），这与LMD中观察到的常见原发肿瘤类型一致。45%的患者患有I型LMD（CSF细胞学或活检阳性），55%的患者患有II型LMD（仅临床发现和神经影像学）。
除了主要终点外，Kaplan-Meier估计的3个月和6个月总生存率分别为69.6%和58.9%。颅内病变的客观缓解率为11.1%，颅外病变的客观缓解率为30.8%，总体病变的客观缓解率为26.3%。颅内病变的临床获益率为50.0%，颅外病变的临床获益率为38.5%，总体病变的临床获益率为47.4%。治疗期间，神经系统症状和生活质量基本保持稳定或有所改善，且未报告新的神经系统不良事件。
研究作者写道：“总体而言，我们的数据表明HER3-DXd在实体瘤LMD患者中显示出临床相关活性，可能为这种高发病率和高死亡率疾病的治疗开辟新路径。”
安全性概况
该队列中Patritumab Deruxtecan的安全性概况与以往试验一致，未发现新的安全性信号。最常见的任何等级的不良事件（AEs）包括：
- 贫血：40.9%（9名患者），其中4.5%（1名患者）经历≥3级。
- 恶心：31.8%（7名患者），无≥3级事件。
- 中性粒细胞减少：27.3%（6名患者），其中13.6%（3名患者）经历≥3级。
- 腹泻：27.3%（6名患者），其中4.5%（1名患者）经历≥3级。
- 虚弱：27.3%（6名患者），无≥3级事件。
- 血小板减少和头痛：各22.7%（5名患者），其中各4.5%（各1名患者）经历≥3级。
与治疗相关的严重不良事件发生在18.2%的患者中，包括呼吸困难、间质性肺病和发热性中性粒细胞减少，均得到解决。没有与治疗相关的死亡。因AEs导致的剂量中断发生在27.3%的患者中，永久停药发生在4.5%。
对临床实践的影响
考虑到LMD患者的历史预后较差和治疗选择有限，TUXEDO-3的积极结果尤其令人鼓舞。Patritumab Deruxtecan维持或改善患者福祉的能力，加上可证明的颅内和颅外反应，表明其可能成为有价值的系统治疗选择。
尽管目前的指南通常推荐放疗或鞘内药物治疗，但本试验中先前未经治疗的LMD患者入组率高，突显了对新型一线系统治疗的迫切需求。研究中纳入各种实体瘤类型，也反映了LMD的真实世界异质性。
需要进一步的前瞻性且充分有力的研究，将Patritumab Deruxtecan与其他新兴疗法（如靶向HER2的ADC Trastuzumab Deruxtecan [T-DXd; Enhertu]）进行比较，并为这一挑战性患者群体制定治疗指南。TUXEDO-3的研究结果为继续探索HER3作为CNS转移的治疗靶点铺平了道路。
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