利用生成式人工智能，研究者设计出可杀死耐药细菌的化合物

Using generative AI, researchers design compounds that can kill ...

通过人工智能辅助，麻省理工学院研究团队开发出可对抗两种难治感染的新型抗生素：针对耐药性淋病奈瑟菌和多重耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）。

研究团队运用生成式人工智能算法设计了超过3600万种潜在化合物，并通过计算筛选其抗菌特性。发现的候选化合物在结构上完全不同于现有抗生素，其作用机制通过破坏细菌细胞膜实现杀菌效果。

"这项研究为抗生素开发开辟了全新可能性，证明了人工智能在药物设计领域的强大潜力，使我们能探索此前无法触及的化学空间。"麻省理工学院医学工程与科学研究所及生物工程系Termeer教授James Collins表示。该成果发表于《细胞》杂志，主要作者包括MIT博士后Aarti Krishnan、前博士后Melis Anahtar和Jacqueline Valeri。

探索化学空间

过去45年中，仅有几十种新型抗生素获FDA批准，且多为现有抗生素变体。目前全球每年约500万人死于耐药菌感染。MIT抗生素-人工智能项目团队此前已利用AI筛选现有化合物库开发出halicin和abaucin等候选药物。

本次研究突破传统化学库限制，采用AI生成自然界未被发现的理论分子。研究人员采用两种方法：基于特定活性片段设计分子和无约束自由生成分子。

片段引导设计

针对耐药淋病奈瑟菌，研究团队构建包含4500万种已知化学片段的数据库（含Enamine REAL空间碎片），通过机器学习模型筛选出近400万活性片段，经去毒性和排除现有抗生素相似结构后保留100万候选。最终确定F1片段作为基础，通过CReM和F-VAE算法生成700万候选化合物，经筛选获得1000种进行合成验证，成功获得NG1化合物。

实验显示NG1通过作用于细菌外膜合成蛋白LptA实现杀菌，成功清除小鼠耐药淋病感染。在第二阶段研究中，团队采用无约束生成算法针对金黄色葡萄球菌设计了2900万种化合物，最终筛选出DN1分子，该化合物在小鼠模型中有效清除MRSA皮肤感染，作用机制涉及广谱细胞膜干扰。

目前非营利机构Phare Bio正合作推进NG1和DN1的临床前优化，研究团队计划将该AI平台扩展至结核分枝杆菌和铜绿假单胞菌等重要病原体的药物开发。

本研究获得美国国防威胁降低局、国立卫生研究院、Audacious Project等多项资助。

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