淋巴系统功能障碍已被确定为马凡综合征患者威胁生命的二尖瓣疾病的一个隐藏驱动因素，根据西北医学院发表在《临床研究杂志》上的一项新研究。
马凡综合征是一种由FBN1基因突变引起的遗传性疾病，会导致全身结缔组织变弱。其中最危险的并发症之一是二尖瓣的黏液样变性（MDMV），可能导致二尖瓣脱垂、严重血液泄漏甚至猝死。
尽管科学家长期以来一直认为异常的TGF-b信号传导在该疾病中起作用，但将基因突变与瓣膜衰竭联系起来的生物学步骤一直不清楚。
在这项新研究中，研究人员发现淋巴管——负责引流间质液和调节免疫反应的小通道——在维持二尖瓣健康方面起着关键作用。
"我们发现马凡综合征小鼠的二尖瓣中正常淋巴管生长被阻断，"该研究的第一作者、心脏病学部医学研究助理教授Can Tan医学博士说道。"虽然包括瓣膜内皮细胞和免疫细胞在内的多种细胞类型在二尖瓣中积极引发炎症，但我们正在测试药物来针对和逆转这些特定问题。"
研究团队发现，淋巴管通常在出生后不久在二尖瓣中发育。但在携带FBN1突变的马凡综合征小鼠中，这一过程受到干扰。
突变小鼠的淋巴管数量更少、发育更不完善，液体引流功能受损，淋巴内皮细胞结构缺陷，以及炎症免疫细胞积聚。这些变化共同创造了一个有害环境，加速了二尖瓣的退化。
"如果淋巴管功能失调且无法引流间质液，瓣膜的结缔组织会变得柔软和增厚，这种情况称为黏液样变性，"该研究的资深作者、心脏病学部和药理学教授Tsutomu Kume博士说。
这些新发现建立在Kume实验室早期工作的基础上。"在我们早期的工作中，我们首次证明了淋巴管存在于成年小鼠二尖瓣内，淋巴管功能对维持其结构完整性至关重要，"Kume说。
在那项早期研究之前，尚不清楚——甚至被忽视——二尖瓣中是否存在淋巴管，如果存在，它们在那里会如何发挥功能。这一见解促使团队调查淋巴功能障碍是否也可能解释马凡综合征中的二尖瓣疾病。
Tan表示，最新发现代表了科学家理解二尖瓣疾病方式的重大转变。
"我们的研究通过揭示心脏瓣膜衰竭的一个先前被忽视的驱动因素——淋巴功能障碍——改变了该领域的范式，"Tan说。"我们证明淋巴功能障碍在马凡综合征中积极驱动二尖瓣疾病。"
接下来，研究团队测试了潜在的治疗方法。通过使用靶向分子血管内皮生长因子C（VEGFC）刺激淋巴管生长，团队能够改善小鼠的淋巴管密度和瓣膜健康。另一种治疗方法，芬戈莫德，有助于减少炎症，恢复淋巴管结构并改善引流。
"这些策略旨在通过促进健康的淋巴管和预防炎症来重建瓣膜结构，"Tan说。
目前，许多患有严重二尖瓣疾病的患者——尤其是马凡综合征患者——最终需要开胸手术。Tan表示，这项新研究可能为更多治疗选择铺平道路。
"这很重要，因为马凡综合征患者通常面临高风险、创伤性的开胸手术作为唯一选择，"Tan说。"通过提供潜在的药物替代方案，我们的工作可能会从根本上改变我们治疗这些疾病的方式，并在心脏衰竭甚至开始之前就预防它。"
Kume表示，研究团队已就芬戈莫德在此背景下的使用提交了临时专利，突显了其转化潜力。研究人员目前正在努力将他们的发现转化为动物模型之外的应用。
"我们的下一步将涉及检查马凡综合征患者的二尖瓣样本，"Tan说。"我们还将评估小鼠模型中的治疗方法，以确定我们是否可以安全有效地将我们的发现转化为帮助患者。"
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