外周传入神经元——将身体各部位信号传递至中枢神经系统（大脑和脊髓）的神经——已知会浸润并在称为骨肉瘤的恶性骨肿瘤中生长，常伴随严重疼痛。在约翰霍普金斯医学院领导的多中心研究团队今天发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的一项主要由联邦资助的研究中，报告称两种用于抑制这些神经元形成和功能的止痛药物——布比卡因(bupivacaine)和瑞美吉泮(rimegepant)——不仅能在实验室小鼠中缓解与肿瘤相关的疼痛，还能减缓癌症的不受控生长。该论文于2025年10月21日进行了预览。
"我们的发现表明，这两种药物——已获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于缓解神经痛[布比卡因]和偏头痛[瑞美吉泮]——未来或可重新用于抗肿瘤治疗。这是因为我们的研究表明，这些药物影响三种蛋白质：降钙素基因相关肽(CGRP)、原肌球蛋白受体激酶A(TrkA)和神经生长因子(NGF)，抑制它们的神经元到肿瘤的信号传导，阻止它们刺激骨肉瘤中的神经支配[神经供应]和血管生成[血管形成]。"
研究第一作者、约翰霍普金斯大学医学院病理学博士后研究员索米娅·拉梅什(Sowmya Ramesh)博士说
"在我们研究的后期，我们发现对具有类似骨肉瘤的小鼠使用这两种药物，不仅抑制了肿瘤中神经和血管的形成，还阻碍了癌症的生长和扩散，"她说。"希望这一发现未来能转化为人类骨肉瘤的治疗方法。"
具有讽刺意味的是，限制TrkA和NGF信号传导的影响与约翰霍普金斯医学院James实验室先前对这三种蛋白质的研究目标相反，该团队领导了当前研究。
"在我们过去的工作中，我们在小鼠中表明，外周神经元的NGF-TrkA信号传导增加了骨骼中感觉神经和血管的萌发，对骨折修复至关重要，因此当时的目标是增加这些蛋白质的数量，"该实验室负责人兼研究高级作者、约翰霍普金斯大学医学院病理学教授亚伦·詹姆斯(Aaron James)医学博士、哲学博士说。"现在，相反，我们希望抑制这种外周神经信号传导，以防止骨肉瘤中的神经支配和血管生成，从而减少或阻止肿瘤的生长和扩散。"
这项PNAS研究的初始步骤是确定感觉神经元如何帮助调节骨肉瘤的生长和扩散。为此，研究人员使用了经过基因改造以抑制TrkA信号传导活性的具有类似骨肉瘤的小鼠。
"我们发现，抑制NGF-TrkA信号传导的小鼠神经生长明显减少，"拉梅什解释道。"此外，大量TrkA抑制小鼠显示出较慢的整体肿瘤生长和扩散，以及生存期延长。"
据研究共同第一作者、James实验室博士后研究员秦琪芝(Qizhi Qin)博士称，研究人员还发现TrkA活性的抑制导致肿瘤相关巨噬细胞减少。
"这些白细胞在骨肉瘤中经常发现，它们可以通过抑制免疫系统对抗肿瘤的能力并诱导对化疗药物的耐药性，促进肿瘤生长、血管生成和癌症转移[扩散到身体其他部位]，"她解释道。
研究人员随后检查了来自人类骨肉瘤的组织，发现它们都显示出NGF-TrkA结合的效果，即预期的神经和血管生长增加。
"这表明，在人类骨肉瘤中，小鼠肿瘤中观察到的现象——NGF-TrkA信号传导导致神经支配和血管生成增加——也导致肿瘤生长和扩散，以及肉瘤引起的神经痛，"詹姆斯说。
还研究了来自有无肿瘤人群的背根神经节(DRG)神经元样本——沿着脊髓的神经，对将信号从外周神经传递到中枢神经系统至关重要。经过重新分析，研究人员发现从报告有肿瘤相关疼痛的患者中提取的DRG神经元中同时存在CGRP活性和炎症。
在确定人类骨肉瘤的生长和扩散以及骨肉瘤相关疼痛都与CGRP诱导的NGF-TrkA信号传导活性相关后，研究人员想知道阻断CGRP是否能同时解决这两个问题。
"我们在小鼠骨肉瘤模型中发现，两种FDA批准的药物，布比卡因和瑞美吉泮，减少了所见的肿瘤相关神经支配和血管生成，"拉梅什说。
既然他们已经证明外周感觉神经与骨肉瘤的生长和扩散相关，研究人员表示，他们接下来将尝试进一步确定神经元如何响应肿瘤以及神经元如何根据这些响应行为的机制。
除拉梅什、秦和詹姆斯外，来自约翰霍普金斯大学医学院的研究团队成员还包括Mary Archer、Devadtta Balaji、Sam Bae、Leslie Chang、Masnsen Cherief、Mario Gomez-Salazar、Yun Guan、Zhao Li、Edward McCarthy、Neelima Thottappillil、Ankit Uniyal、Xin Xing、Mingxin Xu、Lingke Zhong和Manyu Zhu。来自其他机构的团队成员包括：纪念斯隆凯特琳癌症中心的Carol Morris；马里兰大学医学院的Thomas Clemens；达拉斯德克萨斯大学的Khadijah Mazhar和Theodore Price；德克萨斯大学西南医学中心的Benjamin Levi和Monisha Mittal；以及威斯康星大学麦迪逊分校的Alexander Birbrair。
该研究的联邦资金包括来自美国国立卫生研究院(NIH)国家关节炎和肌肉骨骼皮肤疾病研究所的三项资助：P01 AG066603、R01 AR079171和R21 AR078919；来自NIH国家牙科和颅面研究所的两项资助：R01 DE031488和R01 DE031028；来自NIH国家神经疾病和中风研究所的两项资助：NS110598和NS117761；来自NIH的两项资助：U19 NS130608和R01 NS 11929；以及来自国防部的资助：USAMRAA HT9425-24-1-0051。
该研究的非联邦支持包括来自Alex's Lemonade Stand Foundation、美国癌症协会和马里兰州干细胞研究基金会的资助。
詹姆斯是Novadip和Lifesprout LLC的付费顾问。Guan是美敦力公司(Medtronic Inc.)研究资助的主要研究者，并获得了BioTissue Inc.的研究奖。
来源：
约翰霍普金斯医学院
参考文献：
Ramesh, S., et al. (2025). 单细胞测序揭示感觉神经元介导的CGRP信号传导是肉瘤进展的驱动因素. 美国国家科学院院刊.
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