研究人员将领导一项多机构合作项目，测试减少DNA触发的炎症是否能帮助老年人保持更长时间的健康状态。
普罗维登斯，罗得岛州[布朗大学]——如果人们能够随着年龄增长保持更健康、更强壮和思维更敏锐——不是通过逐一治疗疾病，而是通过减缓驱动衰老本身的生物过程——会怎样？由布朗大学(Brown University)和罗切斯特大学(University of Rochester)研究人员领导的一项研究将测试一种为治疗HIV而开发的药物是否能平息由人体自身DNA触发的慢性免疫反应，从而帮助老年人在晚年保持健康和功能。
该项目获得了联邦高级卫生研究计划署(ARPA-H)高达2200万美元的合同支持。该机构极具竞争力的奖项旨在加速大胆的创新理念，如果成功，可能会重塑医疗提供者应对重大健康挑战的方式。该团队是该机构"促进弹性主动解决方案"(PROSPR)项目选定的几个团队之一。
罗切斯特衰老研究中心(Rochester Aging Research Center)联合主任、生物学教授薇拉·戈尔布诺娃(Vera Gorbunova)和布朗大学衰老生物学中心(Center on the Biology of Aging)主任、生物学教授约翰·塞迪维(John Sedivy)将领导该项目。该研究汇集了来自罗切斯特大学、布朗大学以及康涅狄格大学、德克萨斯大学医学分部、德克萨斯大学健康中心、内布拉斯加大学和Transposon Therapeutics的研究人员，后者是一家基于布朗大学授权知识产权成立的生物技术初创公司。
"这个项目新颖且令人兴奋之处在于，目标不是治疗疾病，而是治疗衰老本身——人类正常、健康的衰老过程，"塞迪维说。"虽然衰老已在模式生物甚至灵长类动物中成功减缓，但该项目将启动一项针对健康老年人的大规模可信临床试验，以测试药物是否能减缓人类衰老过程。"
与塞迪维长期合作的戈尔布诺娃表示，该研究是首批直接针对衰老的研究之一。
"衰老是许多慢性疾病的根源，但很少被直接针对，"戈尔布诺娃说。"该项目建立在罗切斯特大学在衰老研究方面的长期领导地位基础上，为我们提供了与其它领先机构合作、解决与年龄相关的衰退根本原因之一的独特机会。"
这个项目新颖且令人兴奋之处在于，目标不是治疗疾病，而是治疗衰老本身——人类正常、健康的衰老过程。
约翰·塞迪维，布朗大学生物学教授、衰老生物学中心副院长兼主任
虽然驱动与年龄相关衰退的机制已在小鼠等模式生物中得到广泛研究，但这些发现能在多大程度上外推到人类并转化为有效疗法尚不清楚。塞迪维-戈尔布诺娃团队研究了十多年的一个驱动因素是他们称之为"暗基因组"(dark genome)的现象。随着人们年龄增长，他们的细胞可能开始将自身遗传物质的部分误认为是病毒威胁，引发导致身体和认知能力下降的慢性炎症。新项目将测试这种内部"误报"是否可以安全减少，帮助老年人保持更长时间的健康。
"多年来我们已经知道，与感染无关的炎症随年龄增长而增加，并与不良衰老结果相关，"ARPA-H项目主管、PROSPR项目创建者安德鲁·布拉克(Andrew Brack)说。"由于LINE-1逆转录转座子最近被报道会随着年龄增长而增加炎症，我们对这种抗逆转录病毒疗法的可能性感到兴奋，它在非患病人群中有着长期安全使用的历史，可能会延长健康寿命。"
从发现到干预
该研究将聚焦于逆转录转座子——一种有时被称为"自私DNA"的病毒样序列，占人类基因组的很大一部分。与真正的病毒不同，逆转录转座子不能离开细胞并感染其他细胞，但它们试图在宿主DNA内自我复制。转座子通常保持休眠状态，但塞迪维和戈尔布诺娃过去15年的研究表明，逆转录转座子随着年龄增长而变得越来越活跃，导致引发组织衰退的炎症。
"当我们年轻时，我们的细胞善于抑制逆转录转座子，"戈尔布诺娃说。"随着我们年龄增长，这种控制减弱，免疫系统开始做出反应，仿佛身体正遭受病毒感染。"
这种持续的、与年龄相关的免疫反应已被链接到一系列与年龄相关的疾病，如神经退行性疾病、癌症、糖尿病和自身免疫疾病。塞迪维和戈尔布诺娃的研究首次表明，LINE-1逆转录转座子可以直接激活干扰素信号——细胞用于检测病毒感染的相同抗病毒防御系统——以与年龄相关的炎症形式制造"误报"。
基于这些发现，ARPA-H资助的项目将测试一种最初为治疗HIV而开发的药物是否能抑制逆转录转座子活性并减缓生物衰老。这种名为Censavudine(也称为TPN-101)的药物抑制逆转录酶——逆转录转座子复制所依赖的酶。
在早期的小鼠研究中，类似的HIV药物减少了与衰老相关的干扰素信号和慢性炎症。新项目将通过在小鼠中测试长期Censavudine治疗来扩展这项工作，随后进行人类随机临床试验。在布朗大学和罗切斯特大学将设有动物实验室研究点。
该研究的临床阶段将在罗切斯特大学、康涅狄格州的UConn Health和德克萨斯大学医学分部进行，计划招募至少200名60至65岁的健康成年人，他们将接受Censavudine或安慰剂治疗48周。研究人员将评估内在能力的变化，这是世界卫生组织的一个框架，包括活动能力、认知能力、活力、感觉功能和心理健康，以及生物衰老的分子标志物、身体表现和整体健康状况。
ARPA-H的大部分资金将用于支持临床试验，其中约200万美元分配给布朗大学。塞迪维和戈尔布诺娃将在五年内监督整个项目。
"最终成功将提供一种恢复细胞秩序并至少推迟一些年龄分子破坏的方法，"塞迪维说。
研究人员表示，该研究可能为设计疗法铺平道路，帮助人们在年龄增长时保持整体健康和功能。
"我们的希望是，通过降低逆转录转座子的活性，我们可以帮助人们在衰老过程中保持更健康、更强壮和思维更敏锐，"戈尔布诺娃说。"这将彻底改变我们对衰老和干预的思考方式。"
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