在过去的75年中，类固醇一直是治疗自身免疫性和炎症性疾病的重要手段。然而，尽管它们能迅速缓解症状，但长期使用与严重的、往往被忽视的毒性有关。尽管如此，类固醇仍然被广泛处方，导致许多人现在称之为类固醇诱导伤害的隐性流行病。
认识到改变的迫切需要，Steritas推出了公共健康倡议“大减量”，以提高人们对类固醇毒性的认识并促进替代治疗策略。这项努力的核心是开发了糖皮质激素毒性指数（GTI）——第一个用于客观测量类固醇诱导伤害的有效工具。
Drug Discovery News采访了John Stone，他是哈佛医学院和麻省总医院的风湿病学家，也是Steritas科学咨询委员会主席，讨论了GTI的起源和影响。Stone领导了开发该指数的国际联盟，并继续指导其临床实施和演变。
为什么类固醇是治疗自身免疫性疾病的首选？
糖皮质激素通过抑制与炎症和免疫反应相关的生理途径提供快速治疗。通过抑制细胞因子、前列腺素和其他炎性介质的产生，糖皮质激素减少由哮喘、类风湿性关节炎和狼疮等条件引起的症状。
第一种合成的糖皮质激素可的松于1948年开发并用于治疗类风湿性关节炎。然而，23天后报告了第一例毒性病例。第二天，第一次类固醇减量开始，从那时起，开发类固醇替代疗法的需求就一直存在。
长期使用类固醇的一些副作用是什么？
全球超过1%的成年人口长期服用类固醇。众所周知，患者应接受尽可能低的剂量以达到所需的治疗效果，但即使是最低剂量也会伴随严重的短期和长期副作用。
类固醇影响人体许多主要器官系统，因此副作用可能影响大多数器官。即使短期使用也可能导致高血压、骨质疏松症、肌肉无力、痤疮、糖尿病以及焦虑等心理健康影响。
为什么减少和替代自身免疫性疾病类固醇治疗的进展相对缓慢，开发有效替代品的主要障碍是什么？
类固醇提供了显著的短期好处，立即减少与炎症相关的症状。此外，它们便宜且易于开具处方；它们已成为许多疾病的标准治疗方法已有75年以上的历史。相比之下，许多展示出类似抗炎和免疫抑制效果的新型类固醇替代疗法可能成本更高，而且并非所有患者都能获得。
说服支付方采取长远眼光是一个实际挑战。帮助卫生系统认识到类固醇替代疗法值得前期投入需要时间和数据。没有基于证据的工具，很难量化类固醇减量和替代疗法可以提供的积极影响。
您能否分享您与专注于糖皮质激素毒性的国际团队合作的经验？有哪些有希望的策略或疗法正在出现？
对于临床医生来说，量化和监测类固醇毒性的必要性是显而易见的，但直到最近还没有标准化的方法来衡量它。这就是促使一个由全球专家组成的国际合作开发GTI的原因，这是第一个在临床环境中客观评估类固醇毒性的有效工具。
我们确定了纳入标准，选择了对治疗有反应的健康领域，加权了每个领域，并通过临床试验验证了这一工具。通过结合累积恶化评分（CWS）和综合改善评分（AIS），GTI使用BMI、血压、葡萄糖代谢和神经精神效应来评估类固醇毒性的变化，从而为自身免疫性疾病的治疗提供循证方法。
GTI为管理自身免疫性疾病提供了一种数据驱动的方法，支持临床决策和新兴类固醇替代疗法的评估。这一基础促成了Steritas的创建，这是一家专注于重塑类固醇处方习惯并实现更安全、更个性化治疗策略的公司。
哪些近期进展使得更精确的类固醇减量成为可能？
GTI的引入提供了现实世界的数据，证明了早期干预的好处。GTI是不断增长的临床结果评估套件（称为STOX®套件）的核心资产。设计用于测量类固醇毒性，STOX工具被用于临床和健康经济结果研究、常规实践和直接面向患者的应用。这些仪器已在30多种疾病适应症中使用，在80多个国家的3,000个地点。
在《过敏与临床免疫学杂志》上发表的一项纵向研究中，GTI表明患有严重哮喘的患者可能会发展成长期类固醇毒性，即使口服糖皮质激素剂量减少也可能不会改善（1）。关键的结论是，一年内GTI评分的变化可靠地预测了三年内的结果，强调了早期和主动类固醇减量以最大限度减少长期毒性的重要性。
PONENTE试验探索了单克隆抗体贝那利珠单抗在患有严重嗜酸性粒细胞哮喘的患者中的使用（2）。结果显示，当个性化的口服糖皮质激素减量方案与类固醇替代疗法相结合时，可以显著减少甚至消除类固醇的使用。这些发现支持开发个体化类固醇减少协议，以改善患者结果并最大限度减少长期毒性。
药物发现领域如何应对对有效的类固醇替代疗法的需求，以及在临床前或临床环境中哪些最新突破显示出前景？
我们正处在一个对抗类固醇毒性隐性流行病的激动人心的时刻。越来越多的研究揭示了其对患者的现实影响，并推动了改进护理标准的动力。这包括更广泛地采用像GTI这样的工具、更大的患者参与度，以及药物发现界对开发优先考虑安全性而不牺牲疗效的类固醇替代疗法的兴趣激增。
在开发类固醇毒性替代疗法方面取得重大进展的一个疾病领域是哮喘。尽管已有六种单克隆抗体获批用于治疗，仍有60%的严重哮喘患者仍在长期使用全身类固醇。糖皮质激素仍然过度使用，许多患者并不知道有效的替代疗法存在。一项重大突破来自发表在《柳叶刀呼吸医学》上的结果，显示贝那利珠单抗可以常规用于每年治疗英国高达两百万次哮喘加重，极大地减轻了医疗负担（3）。这标志着近五十年来哮喘治疗的首次重大变革，为减少对长期类固醇使用的依赖带来了新的希望。
在自身免疫性疾病的管理中，哪些新兴药物类别或治疗靶点正在被探索作为类固醇的替代品？
一个值得注意的例子是最近在治疗免疫球蛋白G亚类4相关疾病（IgG4-RD）方面的进展，这是一种慢性自身免疫性炎症疾病，几乎可以影响任何器官系统。到目前为止，尽管已知其毒性风险，糖皮质激素仍是主要的治疗方法。
今年早些时候，inebilizumab成为首个专门批准用于IgG4-RD的疗法。在MITIGATE试验中，inebilizumab显著降低了疾病复发的风险，并增加了在一年内达到无复发完全缓解的患者比例（4）。令人瞩目的是，90%接受inebilizumab治疗的患者在完成所需减量后能够完全停用类固醇，突显了其作为真正的类固醇替代疗法的潜力。
类固醇毒性的增加意识如何帮助改善患者结果？
在医学界和普通人群中对类固醇毒性的日益认识是迈向更安全、更有效治疗的关键第一步。但仅靠意识是不够的。要真正改善结果，我们必须赋予研究人员推动类固醇替代疗法的能力，并支持患者应对长期类固醇使用的挑战。这就是“大减量”公共健康努力背后的使命。
将意识提升与教育和获取正确工具和资源的机会结合起来至关重要。我们的目标是提供端到端解决方案，以解决类固醇毒性流行问题——与学术界、工业界和临床医生合作，推动从研究到现实护理的进步。
一个主要障碍一直是缺乏可信、易于患者理解的关于类固醇副作用和替代品的信息。为了填补这一空白，我们推出了Steroids and Me（Sam），这是一个数字平台，帮助患者管理他们的类固醇旅程。通过教育资源视频、副作用追踪器和共享决策工具，Sam赋权患者积极参与自己的护理。已经有超过5,000名患者参与了该平台。通过与从哮喘到血管炎各种疾病的倡导团体合作，我们展示了以患者为中心的创新如何直接影响结果。
参考文献：
- McDowell, P. J., Busby, J., Stone, J. H., Butler, C. A. & Heaney, L. G. 纵向评估生物疗法治疗严重哮喘患者中糖皮质激素毒性减少情况. 过敏与临床免疫学杂志: 实践版 13, 298-307.e10 (2025).
- Menzies-Gow, A. et al. 个性化减少成人严重嗜酸性粒细胞哮喘患者口服皮质类固醇的算法（PONENTE）：多中心、开放标签、单臂研究. 柳叶刀呼吸医学 10, 47–58 (2022).
- Lipworth, B., Misirovs, R. & Chan, R. 使用贝那利珠单抗作为类固醇替代疗法的肾上腺功能不全患者. 柳叶刀呼吸医学 10, e7 (2022).
- Stone, J. H. et al. Inebilizumab治疗IgG4相关疾病. 新英格兰医学杂志 392, 1168–1177 (2025).
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