摘要：每一个想法都有价格标签。神经元需要立即的能量爆发才能放电，但随着年龄增长，大脑的“代谢效率”开始下降。研究人员启动了一项为期五年、耗资330万美元的美国国立卫生研究院资助项目，旨在构建首个关于这种代谢成本如何影响认知衰退的全脑理论。
通过超越传统的“淀粉样斑块”研究，该团队正在使用先进的多尺度建模——从单细胞小鼠数据到人类核磁共振成像——来识别葡萄糖、乳酸和肌酸等代谢物如何在症状出现前数年预测阿尔茨海默病的发生。
关键事实
- “代谢成本”理论：神经元活动与能量消耗密不可分。当大脑无法再调整其代谢过程以补偿衰老时，认知衰退便开始了。
- 超越淀粉样蛋白：虽然大多数研究关注蛋白质斑块，但这项研究针对的是“神经代谢耦合”——即大脑网络中血流、氧气和营养物质消耗之间的关系。
- 多尺度建模：该项目涵盖三个生物学层面：
- 微观层面：小鼠红细胞速度和乳酸瞬变。
- 中观层面：线粒体活动在皮层网络中的波动。
- 宏观层面：通过核磁共振成像研究人类队列的全脑功能连接。
- 转化挑战：一个主要目标是弥合“小鼠到人类”的差距。科学家们已在老鼠身上多次“治愈”阿尔茨海默病；该模型旨在识别实际上适用于人类患者的共同代谢脆弱性。
- 预测性筛查：最终目标是创建一种筛查工具，基于代谢信号在记忆丧失发生前数十年识别高危个体。
来源：匹兹堡大学
就像灯泡在你打开开关的瞬间照亮一样，大脑每次神经元放电都要付出即时的能量成本。Bistra Iordanova的职业生涯致力于研究大脑功能，但随着时间的推移，她不断回到她的领域尚未充分研究的一个问题：大脑的这种“成本”如何影响我们衰老的进程？
“我收集了大量关于血流和大脑神经元活动的数据，”Iordanova说。“我最终将葡萄糖、乳酸、肌酸和其他大脑代谢物与衰老相关的数据也包括在内，然后某天早上，我发现自己掌握了如此多的信息，以至于我真的不知道发生了什么。简单的线性模型不再有效，降维方法也不如我希望的那么有用。”
对于匹兹堡大学斯旺森工程学院的生物工程助理教授Iordanova来说，这股数据流为与电子与计算机工程副教授Liang Zhan的跨学科合作奠定了基础，以构建能够对大脑健康做出预测的综合神经代谢模型。
现在，这两位研究者正在共同参与一项为期五年、耗资330万美元的美国国立卫生研究院R01项目——“年龄特异性神经代谢耦合的多尺度模型”，旨在创建关于大脑代谢过程如何影响衰老过程中认知的全脑理论。
超越血流的研究
虽然大多数研究通常关注淀粉样蛋白斑块和血流动力学作为阿尔茨海默病的早期预警信号，但Iordanova和Zhan正专注于通过研究葡萄糖、乳酸和肌酸等特定代谢物对大脑活动的影响，来观察大脑网络中发生的代谢变化。
“大脑需要大量的葡萄糖和氧气来运作，因为数十亿个相互连接的细胞协同工作，”Iordanova说。“但老年期带来了代谢效率的下降，我们的脑细胞必须通过调整其代谢过程来维持网络。”
当这种代谢适应失败时，可能导致认知衰退和痴呆症，而某些个体可能由于遗传、生活方式或其他因素而特别脆弱。这项工作的最终目标是支持为高危个体开发代谢筛查和疗法，远在能量代谢开始影响认知之前。然而，首先，该团队必须使用先进的建模策略来理解他们将收集的大量代谢和神经大脑数据。
多尺度、多物种模型
该方法将涵盖三个不同层次的生物尺度。在最小的层面上，他们将使用双光子显微镜来量化晚发性阿尔茨海默病小鼠模型中红细胞速度、神经活动和乳酸瞬变之间的关系。
接下来，宽场成像将捕捉线粒体活动如何在小鼠皮层网络中波动。在最大的尺度上，该团队将整合动物模型和人类队列的脑部核磁共振成像数据，探索代谢对全脑功能连接的影响。
“我们希望将在小鼠细胞层面已知的与我们从人类无创成像中已知的联系起来，”Iordanova说。“而要构建一个全面的脑网络理论，我们需要在不同尺度上获得大量可靠的信息。”
一旦在每个步骤中收集到数据，Zhan将利用他在脑网络建模和图论方面的专业知识，构建将这些复杂的大脑数据层联系起来的计算架构。
“小鼠和人类大脑的结构不同，当然，我们知道大脑是高度复杂的，”Zhan说。“由于许多大脑区域共同运作，阿尔茨海默病等疾病影响的不仅仅是一个区域，而是整个大脑网络，我们旨在描述和理解这一点。”
通过跨学科合作走向更好的治疗
该项目的最终目标是弥合实验室发现与造福患者治疗之间长期存在的差距。尽管研究人员从小鼠模型中获得了大量阿尔茨海默病的数据，但将这些见解转化为对人类有益的方法仍然是一个挑战。
通过研究代谢因素如何与遗传、性别差异和衰老相互作用，该团队希望识别出最终能指导更个性化预防认知衰退方法的生物信号。
“我痴迷于找出如何将我们在小鼠阿尔茨海默病模型中学习到的东西转化为对人类有意义的东西，因为转化并非易事，”Iordanova说。
“关于从小鼠到人类的转化，经常有人打趣说，科学家们已经在老鼠身上多次治愈了阿尔茨海默病，但患者和家属仍然每天都在经历这种疾病。如果我们能够改进跨物种方法，识别出与某些遗传风险因素相结合的共同代谢脆弱性，那么也许我们就能在正确的时间为最受益的人群量身定制干预措施。”
尽管现在他们紧密合作，但Iordanova和Zhan在几年前的一次放射学活动上偶然相遇之前，并不熟悉彼此的工作或其综合专业知识的潜力。虽然这项研究本身很有前景，但该团队也希望他们的合作能鼓励更多来自不同领域的工程师和科学家共同开展合作项目。
“来自不同领域的工程师和科学家常常说着非常不同的技术语言，而这些观点真正融合在一起的情况很少见，”Iordanova说。“当你真正与来自另一个领域的人同处一室，并努力弥合这种差距时，这具有真正的价值，我认为这就是这次合作的真正价值所在。”
该跨学科团队还包括来自匹兹堡大学医学院的联合研究者Alberto Vazquez、Tao Jin和Alex Poplawsky，以及来自公共卫生学院的Nicholas Fitz和Rebecca Deek。
资助：该项目得到美国国家老龄化研究所（R01AG092661）的支持，执行期为2026年1月至2030年12月。
关键问题解答：
问：为什么关注“能量”而不是我们常听到的阿尔茨海默病中的“斑块”？
答：淀粉样蛋白斑块通常是疾病的“结果”，而不一定是最初的导火索。Iordanova认为代谢变化发生得更早。如果大脑的“电力网”开始失效，细胞就无法清除废物或正常沟通，这可能导致这些斑块后来形成。
问：这是否意味着我们可以通过“吃”来获得更年轻的大脑？
答：虽然饮食会影响葡萄糖和乳酸，但这项研究是关于大脑如何“处理”这些燃料。随着年龄增长，我们的细胞将葡萄糖转化为“思维”的效率会降低。目标是找到能够帮助衰老神经元维持其“代谢灵活性”的疗法，无论燃料供应如何。
问：为什么将小鼠研究转化到人类如此困难？
答：小鼠具有不同的大脑结构和更短的寿命。通过使用“图论”和复杂的网络建模，Liang Zhan正在构建一座数学“桥梁”，可以并排观察小鼠细胞数据和人类核磁共振成像数据，以找到大脑衰老的通用规则。
编辑注释：
- 本文由神经科学新闻编辑编辑。
- 期刊论文已全文审阅。
- 由我们工作人员添加了额外背景信息。
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作者：Anna Ligorio
来源：匹兹堡大学
联系：Anna Ligorio – 匹兹堡大学
图片：图片致谢神经科学新闻
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