摘要
引言 像"脑雾"这样的认知症状在系统性红斑狼疮(SLE)患者中很常见且致残。我们的目标是开发和验证狼疮脑雾严重程度量表(LBFSS)，这是首个用于SLE患者认知症状的患者报告结果测量工具(PROM)。
方法 LBFSS采用多步骤国际方法开发，涉及医疗专业人员和SLE患者。患者提供了关于脑雾的自由文本描述，通过主题分析生成候选领域(步骤1)。这些领域被评估相关性(步骤2)，保留的领域被转换为可自我评估的项目(步骤3)。LBFSS初版经过迭代改进(步骤4)。最终版LBFSS在一个大型国际SLE队列中得到验证(步骤5)。心理测量评估包括内部一致性、探索性因子分析以及结构、收敛、已知组和标准相关效度的评估。
结果 在步骤1中，来自39个国家的147名SLE参与者生成了21个认知症状领域，其中13个在共识中被保留(步骤2)，转换为可自我评估的项目(步骤3)，并根据患者和医生的反馈进行迭代改进。在步骤5中，对来自36个国家的378名患者的LBFSS验证显示高内部一致性(克朗巴哈α=0.95)和一维结构，解释了62.2%的方差。报告脑雾的参与者LBFSS评分显著更高(p<0.0001)，证实了已知组效度。结构效度通过LBFSS评分与功能影响和症状严重程度的显著相关性得到支持(ρ=0.46–0.65, p<0.0001)，与感知缺陷问卷-20(PDQ-20)有很强的收敛效度(ρ=0.84, p<0.0001)，而对自我报告脑雾存在与否的区分性能很高(曲线下面积=0.85)。
结论 LBFSS是一种新的、有效且可行的PROM，用于评估SLE中的脑雾和认知症状。
目前已知的相关内容 脑雾和其他认知症状可能严重影响SLE患者的日常功能和生活质量。
本研究新增内容 狼疮脑雾严重程度量表(LBFSS)是首个经验证的用于评估SLE认知症状的患者报告结果测量工具。
本研究对研究、实践或政策的潜在影响 通过国际、以患者为中心的方法开发的LBFSS显示对SLE认知症状具有较强的可靠性和高区分性能。
引言
SLE是一种异质性自身免疫疾病，可能涉及中枢和周围神经系统，统称为神经精神性SLE (NPSLE)。NPSLE涵盖广泛的神经和精神表现，其中客观可测量的认知功能障碍是最常报告的特征之一。该功能障碍通常影响记忆、注意力、处理速度和执行功能等领域。
同时，SLE患者经常报告影响日常功能和生活质量的主观认知症状。这些患者报告的体验不仅限于NPSLE患者，与客观认知功能障碍测量结果并不一致相关。在这些症状中，"脑雾"已成为一个常见且临床相关的问题，通常被描述为思维模糊、思考速度减慢或思维清晰度降低。尽管其明显频率很高，脑雾仍未得到充分表征，没有普遍接受的定义或标准化评估方法。
试图将主观认知症状(包括脑雾)与客观认知障碍或中枢神经系统受累标志物联系起来的努力产生了不一致的结果。这种分离突显了使用传统临床或神经心理学工具捕捉患者感知的认知困难的难度。
因此，LBFSS研究旨在通过开发一种自我管理的患者报告结果测量工具(PROM)来解决这一未满足的需求，该工具专门用于量化SLE患者主观认知症状的严重程度。如果证明可靠且有效，这样的工具可以通过改善认知问题的识别和纵向监测来增强临床护理，同时为研究(包括临床试验)提供标准化的结果测量。
方法
研究设计
LBFSS研究在12个月内进行，采用五步混合方法来开发和验证一种针对SLE中感知认知症状的自我管理PROM。该过程结合了患者和医疗专业人员(HCPs)的顺序输入，包括领域生成、领域优先级排序、项目开发、认知访谈和心理测量评估。
指导委员会和参与者
该研究由一个国际指导委员会指导，包括21名在SLE和神经精神受累方面有专长的医生，以及一名专攻认知障碍的神经科医生、一名神经心理学家、一名临床心理学家、一名方法学家和三名与Lupus Europe和Agrupación Lupus Chile相关的患者代表。在不同阶段，通过社交媒体和患者组织招募了自我报告、医学确诊的SLE诊断的参与者。
开发和验证过程
LBFSS背后的五步方法(图1)主要基于欧洲参考网络(ERN)ReCONNET ELICIT框架，该框架在欧洲参考网络内开发，用于解决罕见和复杂结缔组织疾病中定义不清的构念问题。这种方法依赖于广泛的利益相关者参与、概念的初始众包、结构化主题分析和迭代共识建立。在本研究中，前两步侧重于识别和优先考虑反映"脑雾"和认知症状患者体验的领域，而后续步骤则涉及LBFSS问卷构建和验证。
步骤1：领域识别(患者众包)
在2025年4月至6月期间招募SLE患者参与在线众包活动。参与者回应了一个开放式提示，邀请他们描述"脑雾"的所有方面，包括症状特征(频率、持续时间、强度)和对日常生活的影响。对于所有后续分析，仅保留报告医学确诊SLE的参与者的回应。回应以英语提交，但参与者可以在必要时将其母语的贡献翻译成英语，使用回译以确保翻译反映预期含义。对个人提交进行了审查，去除了重复或重叠的概念。使用主题分析将剩余内容编码并组织成领域，由第一作者(LA)根据ERN ReCONNET ELICIT方法进行。
步骤2：领域优先级排序
由HCPs和患者代表组成的多学科小组评估了步骤1中确定的领域。每个领域在9分量表上(1=最低相关性；9=最高相关性)被评估相关性。中位数评分≥7的领域被保留用于进一步开发。
步骤3：项目生成和改进
保留的领域被转换为问卷项目，创建LBFSS的初步版本。初始措辞以英语起草，并通过患者代表和HCPs的网络审查过程进行迭代改进。参与者可以认可或建议对每个项目进行修改，旨在提高清晰度、可解释性和跨文化适用性。
步骤4：问卷访谈和可行性
在来自欧洲和拉丁美洲的独立SLE患者样本中测试了试点仪器。参与者完成了问卷，并就清晰度、相关性、完成难易度、回答选项和整体负担提供了结构化反馈。记录了完成时间。根据此反馈进行了微小修改后最终确定了仪器。
步骤5：心理测量验证
最终版LBFSS在一个大型国际在线队列中对自我报告、医学确诊的成年SLE患者进行管理。参与者报告了人口统计学特征，表明他们在过去10天内是否经历过脑雾，并完成了LBFSS。具体来说，脑雾是在过去10天内评估的，以与已建立的SLE评估工具中使用的时间框架保持一致，包括早期版本的SLE疾病活动指数。此外，我们旨在保持相对较短的回忆期，以最大限度地减少回忆偏差，并捕捉脑雾特有的症状波动，同时对完成问卷的参与者来说仍具有实用性。
收敛效度使用感知缺陷问卷-20(PDQ-20)进行评估，这是一种经过验证的通用自我报告测量工具，用于评估日常功能中的感知认知症状。参与者还使用0-10数值评分量表评估了脑雾严重程度及其对日常生活、人际关系和工作或学习的影响。这些测量用于检查结构效度和标准相关关联。
统计分析
连续变量报告为中位数和四分位距(IQR, 25th-75th百分位)，分类变量报告为计数和百分比。使用χ²检验对分类变量进行组间比较，使用Mann-Whitney U检验对连续变量进行组间比较。
LBFSS的内部一致性使用克朗巴哈α和标准化克朗巴哈α进行评估。使用探索性因子分析(EFA)评估仪器的维度，对所有13个项目应用最大似然提取。保留的因素数量基于：特征值>1和碎石图检查。因素负荷≥0.40被视为可接受。报告了保留因素解释的方差比例。
检查LBFSS评分的分布以识别地板或天花板效应。通过比较报告与未报告脑雾的参与者的LBFSS评分来评估已知组效度。使用Spearman相关系数评估LBFSS评分与患者报告的脑雾严重程度及其对日常生活、人际关系和工作/学习能力影响之间的相关性来评估结构效度。通过检查LBFSS评分与PDQ-20评分之间的相关性来评估收敛效度。使用受试者工作特征(ROC)曲线分析评估标准相关效度，曲线下面积(AUC)用于量化LBFSS区分过去10天内有和无脑雾参与者的准确性。双侧p值<0.05被认为具有统计学意义。所有分析均使用JMP V.13.0(SAS Institute, Cary, USA)进行。
结果
在步骤1中，147名SLE参与者(143名(97.3%)女性)，中位年龄43岁(IQR: 34-53)，居住在39个国家，被要求描述"他们的脑雾"的主要特征，以及典型脑雾发作的频率、持续时间、强度和严重程度。主题分析共产生21个潜在认知症状领域(表1)。在指导委员会成员讨论后，疲劳与精神疲劳合并，考虑到认知症状的更广泛背景，三个领域(情感疏离、情感不稳定和易怒)被重组。
在步骤2中，由指导委员会的25名HCPs和10名SLE患者及患者代表组成的小组被要求审查在步骤1中收集的潜在脑雾领域，并在1(最低)到9(最高)的相关性量表上评估其相关性，指示中位数评分≥7的领域将包含在最终LBFSS仪器中(表2)。这产生了13个领域的最终列表。值得注意的是，HCPs和患者代表对每个领域的相关性总体评估相似，除了"头痛"和"视觉感知问题"，患者给这两个领域赋予了显著更高的相关性评分(表2)。
在步骤3中，步骤2后保留的13个领域中的每一个都被转换为患者可自我评估的问卷项目。总共23名HCPs和7名其他患者(或患者代表)对试点LBFSS仪器的每个问题提供了反馈，导致四个问题的措辞发生了几次重要变化(在线补充表3)。
在步骤4中，向12名狼疮患者展示了试点LBFSS，并进行了认知访谈以收集关于仪器的额外见解。患者反馈支持试点LBFSS的可行性和可接受性，因为该仪器被认为在说明、项目和响应量表方面清晰，文化相关，易于完成，长度适当，中位完成时间为6.5分钟(IQR: 3.75-9.25)。然而，一名参与者指出，项目7("Q7. 您在多大程度上感到迷失方向，例如不确定自己在哪里或在做什么？")和项目8("您在多大程度上感到周围的世界不真实或您好像生活在梦中")可能会在拉丁美洲患者中引发精神科污名。在与患者代表进行额外讨论后，这两个项目随后调整为"您在多大程度上在熟悉的地方或关于自己在做什么感到迷失？"和"您有多频繁感到周围的事物感觉不真实，好像在梦中？"。最后，HCP小组一致确认了最终LBFSS的内容效度(表3)，认为该仪器清晰、易于理解、文化相关，并适合评估SLE患者的脑雾，项目预计患者容易回答。
在步骤5中，从36个国家的378名英语参与者(352名女性，中位年龄45岁(36-55))中收集了LBFSS的验证数据(表4和在线补充表5)。在这些参与者中，271名(71.7%)报告在过去10天内经历了脑雾。
LBFSS表现出优异的内部一致性可靠性，克朗巴哈α和标准化克朗巴哈α均为0.95。在验证阶段，LBFSS 13个项目中每个项目的五个量表模态的项目响应分布支持适当使用完整的响应范围(在线补充表6)。EFA表明一个主要因素，特征值>1，支持13项LBFSS的一维性。所有项目在该因素上的负荷都很强(≥0.60)，解释了总方差的62.2%。
LBFSS评分的分布没有明显的地板或天花板效应(图2)。中位数评分为21(IQR: 12-30)，平均值(±SD)为21.4(±11.6)，覆盖了从0到52的整个理论LBFSS范围。
已知组效度通过报告脑雾的参与者LBFSS评分显著更高(中位数: 25 (IQR: 17-33))得到支持，与没有脑雾的参与者(中位数: 10 (IQR: 3-17); p<0.0001)相比。分布之间有限的重叠进一步突显了LBFSS区分有无脑雾参与者的能力。
结构效度通过LBFSS评分与脑雾对日常生活影响的自我报告(斯皮尔曼ρ=0.55, p<0.0001)、人际关系(ρ=0.53, p<0.0001)和学习或工作能力(ρ=0.46, p<0.0001)之间的中等到强相关性得到进一步支持，以及与过去10天脑雾严重程度的极显著相关性(ρ=0.65, p<0.0001)，如假设所示。
收敛效度通过LBFSS评分与PDQ-20(一种广泛验证的感知认知症状通用测量工具)之间的极强相关性(ρ=0.84, p<0.0001)得到证明。标准相关效度通过LBFSS和PDQ-20在识别脑雾存在与否方面的类似区分性能得到进一步支持，ROC曲线下的面积相似(AUCLBFSS=0.85；AUCPDQ-20=0.84)。
讨论
LBFSS研究旨在澄清SLE患者如何描述"脑雾"和相关认知症状，目标是开发一种以患者为中心的自我管理工具，用于量化SLE中的认知症状严重程度。重要的是，LBFSS旨在评估主观认知体验，并补充而非替代客观神经心理学评估，预期两者将很大程度上不相关。
初始众包阶段产生了广泛的患者描述，突显了SLE中认知症状的异质性。主题分析使这些叙述能够被组织成更广泛的领域，突显了该构念的多维性质。随后由HCPs和患者代表进行的优先级排序显示了实质性的共识，支持所选领域的相关性和临床可信度。
将这些领域转换为问卷项目是迭代的，并由患者和临床医生的输入指导。修改主要旨在提高清晰度和可解释性。选择10天的回忆期是由与现有SLE结果测量的一致性指导的，同时限制了在记忆和注意力可能受影响的人群中的回忆偏差。
认知访谈证实，该工具在不同文化环境中是可理解、可接受和可行的。引入了措辞调整，特别是为了解决拉丁美洲参与者对精神科含义的担忧。这些基于直接患者反馈的改进，在正式测试前加强了内容和表面效度。临床小组的最终审查进一步支持了该工具的相关性和清晰度。
心理测量评估提供了持续的证据支持LBFSS的有效性。内部一致性很高，响应分布表明适当使用了完整的评分范围，地板或天花板效应可忽略不计。因子分析确定了一个主要维度，解释了相当大比例的方差，支持使用全局总结评分。这些发现共同表明LBFSS捕捉到了感知认知功能障碍的一个连贯潜在构念。
结构效度通过LBFSS评分与患者报告的对日常功能、人际关系和工作或学术活动影响之间的显著关联得到支持，以及与总体脑雾严重程度的关系。已知组效度通过报告脑雾的参与者得分更高得到证明。值得注意的是，未明确报告脑雾的参与者之间的评分变异性表明该工具捕捉了更广泛的认知症状谱系，这一发现与其一维结构一致。收敛效度通过与PDQ-20的强相关性得到加强，PDQ-20是一种广泛使用的感知认知缺陷通用测量工具。
LBFSS在识别脑雾方面也显示出与PDQ-20相当的区分性能，尽管项目数量明显较少。这种较短的格式可能在保留测量性能的同时减少受访者负担，这对于临床研究和常规护理特别相关。
除了其测量特性外，LBFSS预计对临床护理和研究都具有实际意义。在常规实践中，SLE中的认知问题经常被认识不足或探索不充分，尽管它们对日常功能有影响。LBFSS主要旨在量化认知症状的严重程度和多样性，而不是作为脑雾的诊断工具。在常规临床实践中，它可以用于系统地评估报告脑雾或认知困难的SLE患者的认知症状负担。这种结构化方法可能有助于患者和临床医生之间更有针对性的讨论。这可能有助于解决一个护理缺口，即认知困难经常被患者报告，但并不总是被临床医生充分考虑或系统评估。通过提供定量评分，LBFSS可作为一线筛查工具，识别可能受益于针对性支持措施的患者，而系统筛查所有狼疮患者的认知症状的效用仍有待进一步定义。未来研究应探索将LBFSS纳入常规护理如何指导临床决策、识别可能受益于全面神经认知评估的患者，并最终改善患者结局。在研究环境中，LBFSS提供了一种标准化方法来捕获患者报告的认知症状，这是SLE研究中仍未得到充分解决的领域。其相对较短的格式可能有助于将其纳入观察性队列和临床试验，而不会显著增加参与者负担。疾病特异性、以患者为中心的测量工具的可用性也可能改善对治疗对认知结局影响的评估，这些结局很少被包括为主要或次要终点。更广泛地说，它的使用可能有助于更好地理解SLE中认知症状的决定因素和轨迹。
应考虑几个局限性。焦虑和抑郁等心理因素可能影响认知症状，这些症状也可能与纤维肌痛等合并症中观察到的症状重叠。重要的是，LBFSS是一种PROM，旨在捕捉SLE患者的认知症状，无论病因如何。正在进行的进一步工作旨在更好地理解促成因素的作用，以及主观认知症状与认知功能障碍之间的关联。通过在线平台和患者组织招募可能会引入选择偏差，尽管研究中仅包括报告医学确诊SLE的参与者，因此没有正式的疾病活动测量可用。尽管LBFSS验证步骤的参与者代表了包括欧洲、非洲、拉丁美洲、加勒比和亚洲在内的各种地理区域，但在更大、更多民族多样性的群体中进行额外验证将进一步加强对该量表跨文化适用性和可推广性的评估。该仪器以英语开发，尽管研究人群在地理上多样化，但需要正式的跨文化适应以实现更广泛的实施。最后，本研究未评估重测信度和响应性，应在未来的研究中解决，特别是在纵向和干预环境中。
总之，LBFSS是一种开发用于评估SLE中脑雾和相关认知症状的PROM。其开发遵循了一个结构化的多步骤过程，整合了患者体验和临床专业知识。该仪器表现出良好的可行性、强内部一致性和多种形式的效度。通过捕捉脑雾和更广泛的认知症状，它反映了SLE中患者报告的认知症状的复杂性。对信度和对变化敏感性的进一步评估将有助于定义其在临床实践和研究中的作用。
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