在本次讨论中，卡尔马诺斯癌症研究所综合癌症中心和韦恩州立大学教授Asfar S. Azmi解释了结构生物学和药物开发的进展如何将KRAS从一个"不可成药"的靶点转变为癌症研究中最重要的领域之一。
KRAS长期以来被认为是癌症中最难以捉摸的靶点之一。虽然科学家们了解它在驱动癌症发展中的作用，但它一直被视为不可成药，因为大多数成功的药物靶点都有深度结合口袋，药物可以附着其中。然而，KRAS具有独特的结构。它更像一个高尔夫球，呈圆形，具有浅脊，没有明显的深度药物结合口袋。
这种结构限制使得多年来靶向KRAS极其困难。研究人员最终开始更密切地研究KRAS，发现它在"开启"和"关闭"状态之间循环。当KRAS处于开启状态时，它会促进癌症生长；当它处于关闭状态时，则不会。在大多数KRAS突变患者中，这种蛋白质会卡在开启状态。
随后，科学家们观察到，在KRAS从开启状态转变为关闭状态的过程中，蛋白质中会出现一个临时开口。这一见解成为关键突破，使研究人员能够设计在该窗口期结合并干扰KRAS活性的药物。
自这一发现以来，研究进一步扩展。现在的新方法不仅针对KRAS的关闭状态，还针对其他构象，包括开启状态本身。这已导致多种新疗法的开发。
总体而言，Azmi强调，对KRAS更深入的结构理解，结合技术和药物设计的进步，为靶向一种曾被认为不可能成药的蛋白质打开了大门。
转录内容
问：我们的理解发生了什么变化，最终使KRAS成为可成药的靶点？
答：这是癌症中的一个核心靶点，也是非常难以捉摸的靶点。我们对KRAS了解很多，但它从未被视为可成药的蛋白质。原因是，用作药物靶点的大多数蛋白质通常都有深度结合口袋，药物可以附着其中。KRAS具有独特的结构。它非常圆，像高尔夫球，有浅脊，没有药物可以结合的深度口袋。
这是一个重大挑战。但研究人员开始更密切地研究其结构。他们发现KRAS会开启和关闭。当它开启时，会促进癌症；当它关闭时，会阻止癌症。在大多数KRAS突变患者中，蛋白质保持开启状态。
化学家注意到，当KRAS在关闭和开启状态之间转换时，会出现一个开口。这个开口被药物靶向利用，成为靶向KRAS的第一步。此后，进行了更多工作。现在有新的方法不仅靶向KRAS的关闭状态，还靶向其他状态，包括开启状态本身。
通过更深入理解结构和发现以前未被发现的口袋，已经出现了许多不同的药物。所有这些都得益于推动药物开发的技术进步和新兴科学。
（转录内容已编辑以提高清晰度和简洁性）
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