细胞外单色构象G蛋白偶联受体生物传感器面板。图片来源：《自然》
美因茨大学医学中心的一个研究团队首次成功观察到活细胞中的G蛋白偶联受体如何对激活物质作出实际反应。科学家们发现，根据所结合的激活物质不同，同一个受体会呈现不同的形态，从而触发不同的细胞反应。
从长远来看，这些基础研究中的杰出新发现可能有助于开发针对特定受体的新药，从而实现更精确的作用并减少副作用。研究成果已发表在《自然》杂志上。
许多重要的生理过程，如心脏功能和免疫系统，都受到所谓的G蛋白偶联受体(GPCRs)的影响。这些受体位于细胞表面，接收并识别来自环境的信号。它们通过激活所谓的G蛋白将这些刺激传递到细胞内部。G蛋白又会触发特定的细胞反应，如心跳加快或免疫反应。由于这些所谓的信号级联，GPCRs成为约三分之一已获批药物的最重要靶点结构。
研究这些重要的细胞受体具有高度相关性，因为它有助于阐明疾病成因以及药物为何会产生某些有益效果和不良副作用。在"试管"中对分离的GPCRs进行的研究已经提供了关于这些细胞受体功能的基本见解。然而，迄今为止，尚无法以同样详细的程度阐明受体在活细胞中的行为。
分子"间谍"揭示细胞受体的"运动"
现在，美因茨大学医学中心药理学研究所所长安德烈亚斯·博克博士，药理学教授兼系主任，通过发光的细胞受体揭示了这一问题。博克及其团队与莱比锡大学的伊雷妮·科因博士教授合作，开发了所谓的生物传感器，首次能够在活细胞中直接追踪受体在天然细胞膜中的移动方式，以及在与药物结合并与G蛋白偶联后如何改变其结构。
为了实时观察受体，研究人员事先对其进行了基因改造，以便将受体与所谓的荧光团连接起来。这些是被照亮时会发光的小分子。正是这种荧光使细胞受体首次变得可见。这就是为什么这类生物传感器也被称为分子"间谍"。
如同指纹般独特的光信号
发光生物传感器产生的荧光模式取决于哪种激活物质（例如药物）以及哪种G蛋白与受体结合。令人惊讶的是，这些模式如同指纹般独特，因此可以对应到不同的受体形态。这些结果为一个长期已知但理解不足的现象提供了分子层面的解释：为什么结合到同一受体的不同药物会产生不同的效果？
活细胞中受体功能的保留
这些生物传感器的特殊之处在于，它们几乎不会干扰细胞受体的功能。
"这是因为我们只在单个点上对受体进行了最小程度的基因改造，"博克教授解释道。"在这个位置，荧光团（比受体小得多）会结合。这一点很重要，可以避免干扰它们对所接收信号的反应。"
先前的方法依赖于几乎与细胞受体本身一样大的荧光蛋白，这使得细胞受体无法自然地发挥功能。只有博克教授研究小组新开发的生物传感器为活细胞中的受体激活提供了新的见解。它们揭示了哪些激活物质以何种顺序触发哪些受体运动，以及这如何影响细胞反应。
从长远来看，这项新技术可能会增加开发副作用较少的定制药物的机会。
出版详情罗米·托马斯等人，《配体特异性激活轨迹决定细胞中GPCR信号传导》，《自然》(2026)。
期刊信息：《自然》
提供方：美因茨约翰内斯·古腾堡大学医学中心
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