一个国际研究团队报告了一项在小鼠身上取得的显著阿尔茨海默症突破，他们使用了特殊设计的纳米粒子，这些粒子不仅仅是递送药物的载体。这些微观粒子本身就充当药物，帮助大脑恢复其自然清洁系统，并显著减少与阿尔茨海默病相关的有毒蛋白质积聚。
这项工作由加泰罗尼亚生物工程研究所(IBEC)和四川大学华西医院(WCHSU)的科学家领导，并与英国的合作者共同完成。他们的发现发表在《信号转导与靶向治疗》期刊上。
科学家没有直接关注受损的神经元，而是针对血脑屏障(BBB)，这是一个控制物质进入和离开大脑的保护性细胞和血管网络。在阿尔茨海默病中，这个系统逐渐崩溃，导致有害蛋白质积聚并随时间推移损害大脑功能。
研究人员设计了名为"超分子药物"的生物活性纳米粒子，以帮助恢复这一屏障并重启大脑清除废物的能力。
修复大脑的清理系统
人脑消耗大量能量。在成人中，它消耗约20%的总能量供应，而在儿童中这一比例可高达60%。为了满足这些需求，大脑依赖于极其密集的血管网络。科学家估计大脑包含约10亿条毛细血管，几乎每个神经元都连接到自己的血液供应。
越来越多的证据表明，这些血管在痴呆症中的作用比以前认为的要大得多。许多研究人员认为血管损伤不仅仅是阿尔茨海默病的副作用，而可能是疾病进展的主动推动者。最近的研究还将血脑屏障崩溃与早期认知能力下降和有毒蛋白质积聚增加联系起来。
在健康条件下，血脑屏障帮助清除大脑中的废物，同时阻挡毒素和病原体等有害物质。最重要的废物蛋白质之一是β-淀粉样蛋白(Aβ)，这种粘性物质形成与阿尔茨海默病相关的斑块。
在阿尔茨海默病患者中，大脑的废物处理系统开始失效。随着β-淀粉样蛋白的积聚，神经元受损，记忆问题加剧。
阿尔茨海默斑块在数小时内减少
为了测试这种新疗法，研究人员使用了经过基因改造的小鼠，这些小鼠会产生高水平的β-淀粉样蛋白，并出现类似于人类阿尔茨海默病的进行性认知能力下降。
这些动物仅接受了3次纳米粒子治疗。效果很快显现。
"注射后仅1小时，我们就观察到大脑内Aβ量减少了50-60%,"该研究的共同第一作者、四川大学华西医院研究员兼伦敦大学学院(UCL)博士生陈俊阳解释道。
长期结果更为显著。科学家们使用涵盖疾病进展不同阶段的行为和记忆测试对动物进行了数月的追踪。
在一个实验中，研究人员治疗了一只12个月大的小鼠(相当于60岁的人类)，并在六个月后对其进行评估。到那时，这只动物大致相当于90岁的人类。尽管年事已高，但这只小鼠表现得像一只健康的动物，没有阿尔茨海默病相关的衰退迹象。
"长期效果来自于恢复大脑的血管系统。我们认为它像级联反应一样工作：当β-淀粉样蛋白(Aβ)等有毒物质积聚时，疾病就会进展。但一旦血管系统能够再次发挥作用，它就开始清除Aβ和其他有害分子，使整个系统恢复平衡。值得注意的是，我们的纳米粒子本身就是药物，似乎激活了一种反馈机制，使这种清除途径恢复到正常水平，"IBEC的ICREA研究教授、分子仿生学小组首席研究员兼该研究负责人朱塞佩·巴塔利亚说。
纳米粒子的工作原理
该研究的一个主要焦点是一种名为LRP1的蛋白质，它在血脑屏障处充当分子运输系统。正常情况下，LRP1识别β-淀粉样蛋白，与其结合，并将其从大脑中移出进入血液进行处理。
但这个过程很微妙。如果LRP1与β-淀粉样蛋白结合得太强，运输机制就会过载并崩溃。如果相互作用太弱，废物清除就不会足够有效。无论哪种情况，β-淀粉样蛋白都会开始在大脑中堆积。
这些超分子纳米粒子被设计成模拟与LRP1相互作用的天然分子。通过这样做，这些粒子似乎"重置"了运输系统，使β-淀粉样蛋白能够再次从大脑中移出。
研究人员表示，这种策略与许多传统阿尔茨海默疗法不同，因为它专注于修复大脑自身的基础设施，而不是直接攻击斑块。
这一观点近年来获得了越来越多的支持。科学家们越来越将阿尔茨海默病视为一种神经和血管疾病，血流紊乱和血脑屏障损伤导致有毒蛋白质的扩散。
一种不同的纳米医学
大多数纳米医学方法将纳米粒子用作将药物运送到体内的载体。而在此情况下，纳米粒子本身就是治疗方法。
研究团队使用自下而上的分子工程工艺制造了这些粒子，使他们能够精确控制其大小和表面配体的数量。这种精确性帮助粒子以高度特定的方式与细胞膜上的受体相互作用。
通过影响这些受体的移动和功能，纳米粒子改善了β-淀粉样蛋白的清除，并帮助恢复了大脑中更健康的血管活动。
研究人员表示，这种方法最终可能补充其他阿尔茨海默治疗方法，包括抗淀粉样蛋白抗体药物。当前疗法面临的一个最大问题是如何安全有效地让足够多的药物穿过血脑屏障。
其他实验技术也在探索克服这一挑战的方法，包括基于超声的递送系统、"脑穿梭"分子以及设计用于更有效穿过屏障的额外纳米粒子平台。
下一步进展
尽管这些发现很有希望，但研究仍处于动物测试阶段。许多在小鼠身上有效的阿尔茨海默疗法后来在人类临床试验中失败。
尽管如此，专家表示，这项研究凸显了阿尔茨海默研究中一个日益重要的领域：恢复大脑血管和废物清除系统的健康。
"我们的研究表明，在实现快速Aβ清除、恢复血脑屏障的健康功能以及导致阿尔茨海默病理的显著逆转方面具有显著疗效，"加泰罗尼亚生物工程研究所(IBEC)分子仿生学小组研究员、巴塞罗那大学(UB)Serra Hunter助理教授Lorena Ruiz Perez总结道。
该项目涉及加泰罗尼亚生物工程研究所(IBEC)、四川大学华西医院、四川大学华西厦门医院、伦敦大学学院、厦门心理放射学和神经调节重点实验室、巴塞罗那大学、中国医学科学院以及加泰罗尼亚高级科学研究机构(ICREA)的研究人员。
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