一种新发现的分子可能有助于战胜癌症治疗的最大挑战之一：药物耐药性。通过瓦解修复DNA的细胞机制，它使耐药性肿瘤再次对治疗变得脆弱。
癌细胞具有非凡的能力，可以存活于损害其DNA的治疗中。其中一个原因是它们依赖于复杂的修复系统，可以修复原本会杀死它们的基因损伤。其中最重要的系统之一是同源重组，这是一种高度精确的DNA修复过程，依赖于RAD51和CHK1等蛋白质。
被称为PARP抑制剂的癌症疗法旨在利用DNA修复中的弱点。虽然这些药物对某些肿瘤取得了成功，但许多癌症最终会适应。通过恢复其DNA修复能力，它们对治疗产生耐药性并继续生长。
现在，由基础科学研究所(IBS)基因组完整性研究中心的Kyungjae Myung主任领导，与忠南大学的Joo-Yong Lee合作的研究人员已经确定了一种潜在的方法来克服这种耐药性。该团队没有针对基因突变，而是找到了一种方法来破坏癌细胞用于修复DNA的机制。
【靶向DNA修复蛋白】
细胞内的DNA修复蛋白不断被生产和移除，以维持健康的平衡。研究人员发现，破坏这种平衡会使癌细胞无法应对DNA损伤。
使用设计用于识别复制应激反应调节因子的基于细胞的筛选系统，该团队发现了一种名为UNI418的小分子。当癌细胞暴露于UNI418时，包括RAD51和CHK1在内的关键DNA修复蛋白水平显著下降。没有足够的这些蛋白，细胞难以修复受损的DNA。
为了了解为什么会发生这种情况，研究人员调查了这些蛋白是如何被调控的。他们的实验表明，UNI418激活了一种称为Cul4A泛素连接酶复合物的蛋白处置通路。该系统标记特定蛋白进行破坏，有效地拆解了DNA修复网络的关键组件。
共同通讯作者Joo-Yong Lee教授表示："我们确定了一种机制，其中关键DNA修复蛋白在细胞内被主动降解。这提供了一种新的方式来调控同源重组，而不仅仅是通过基因突变。"
【UNI418如何触发蛋白破坏】
研究团队随后研究了UNI418如何激活这种降解通路。他们发现该分子干扰了与肌醇磷酸代谢相关的信号过程，导致一种称为IP6的分子水平降低。
在正常情况下，IP6有助于控制Cul4A活性。当IP6水平下降时，这种限制被移除，使降解机制变得更加活跃。
一旦被激活，Cul4A与一种称为WDR5的适配蛋白一起工作，靶向RAD51等DNA修复蛋白进行破坏。随着这些蛋白消失，同源重组实际上被关闭。
结果是一种类似于DNA修复缺陷的状况，即使在先前已恢复修复能力的癌细胞中也是如此。这一发现可能对克服PARP抑制剂的耐药性特别重要，这是癌症治疗中的一个主要障碍。
【恢复癌症药物敏感性】
研究人员测试了通过这种方式禁用DNA修复是否可以提高现有疗法的有效性。在多项基于细胞的研究中，UNI418使癌细胞对PARP抑制剂更加敏感。
这种效果在已经对PARP抑制剂治疗产生耐药性的癌细胞中尤为显著。在这些情况下，UNI418恢复了细胞对药物的反应性。
共同通讯作者Kyungjae Myung主任补充说："通过削弱DNA修复系统，我们可以使对现有疗法产生耐药性的肿瘤重新敏感。这表明了一种扩大PARP抑制剂有效性的新策略。"
该团队还在动物模型中评估了这种方法。在肿瘤异种移植实验中，UNI418减缓了肿瘤生长，特别是当与PARP抑制剂奥拉帕利一起使用时。值得注意的是，在设计用来模拟耐药性癌症的模型中也观察到了这些益处。
这些发现表明，即使在对治疗产生耐药性后，癌细胞仍然高度依赖DNA修复通路。破坏修复蛋白的稳定性似乎暴露了肿瘤继续依赖的脆弱性。
【代谢与基因组稳定性之间的新联系】
除了其潜在的治疗应用外，这项研究还揭示了细胞代谢和DNA修复之间出人意料的联系。
通过展示IP6信号如何影响Cul4A蛋白降解通路，该研究揭示了一个以前未知的维持基因组稳定性的机制。研究结果表明，代谢过程可以直接影响细胞修复DNA的有效性。
共同通讯作者Kyungjae Myung主任评论道："这项研究表明，控制DNA修复蛋白的稳定性可以直接影响癌细胞的生存。它还突显了克服药物耐药性的新治疗方向。"
尽管UNI418本身需要进一步的开发和测试，但其基本机制为未来的联合疗法提供了一个有希望的新框架。这项工作表明，耐药性癌症可能再次变得脆弱，不是通过改变它们的基因，而是通过拆解帮助它们生存的修复系统。
该研究发表在《Nature Communications》上。
【全文结束】