一项长期研究的靶向BET蛋白的癌症药物在患者中表现不佳，尽管实验室结果强劲，这暗示着对其生物学理解存在差距。新研究表明，这些蛋白在基因激活过程中扮演着比先前认为更为专业化和顺序性的角色。
一项新研究有助于解释为什么一类有前景的癌症药物在临床试验中往往未能达到预期效果。
十多年来，研究人员满怀希望地测试了一类被称为BET抑制剂的癌症药物。科学原理看似坚实。许多肿瘤依赖于"溴结构域和额外末端结构域"(BET)蛋白帮助开启的癌基因，因此阻断这些蛋白被认为可以减缓癌症生长。虽然这种方法在实验室实验中常常有效，但患者结果却远不那么令人鼓舞，效果有限，副作用明显，且没有可靠的方法预测哪些患者会有反应。
来自弗莱堡马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所(MPI-IE)的一项新研究揭示了为什么这些治疗方法表现不佳，并为更精准的疗法指明了方向。
将整个蛋白质家族视为单一靶点
这些药物设计用于阻断所有BET蛋白用来附着到染色质的共享特征，染色质是控制基因活性的紧密包装的DNA和蛋白质结构。其想法是，关闭这种相互作用将使激活癌基因的系统沉默。这一策略假设所有BET蛋白以类似方式发挥作用。
Asifa Akhtar实验室的研究挑战了这一假设。研究团队发现，两种主要的BET蛋白BRD2和BRD4在基因激活的不同阶段执行不同的任务。BRD4控制大多数当前治疗针对的后期步骤，通过释放RNA聚合酶II（推动基因进入活跃转录的酶）。BRD2则在更早阶段工作，帮助组装和组织开始转录所需的分子组件。
分子舞台经理
同时阻断BRD2和BRD4的药物会干扰同一过程中的两个不同步骤，导致复杂且不可预测的效果。
"将基因激活比作舞台制作。BRD2设置舞台：组装道具、服装和演员，确保准备工作顺利进行。然后BRD2给作为演员的BRD4发出'开始'信号，开始表演，"领导MPI-IE研究的Asifa Akhtar说道。"先前的研究几乎完全集中在表演上。我们的数据显示，之前的准备工作对基因激活同样至关重要，"Asifa Akhtar解释道。
超分辨率显微镜图像显示细胞核内的BRD2（绿色）和BRD4（红色）。当用黄酮吡啶醇阻断转录延伸（右图）时，BRD2簇明显增加，而BRD4分布发生改变——直观地展示了两种蛋白对同一干扰的不同反应，反映了它们在启动（BRD2）与驱动基因转录（BRD4）方面的不同角色。信用：马克斯·普朗克免疫生物学与表观遗传学研究所，Asifa Akhtar
BRD2曾被视为不太重要的蛋白，但新发现表明情况并非如此。其中一个原因是它对特定化学信号的敏感性。酶MOF向染色质添加称为组蛋白乙酰化的标记。这些标记就像一个标签系统，帮助确定哪些基因被读取，并将BRD2引导到正确的位置。
BRD2高度依赖这些标记：当移除MOF时，BRD2无法再有效地与染色质结合，而其他BET蛋白则基本不受影响。"这些发现支持这样一种模型：乙酰化的染色质创造了一个平台，允许像BRD2这样的调节蛋白集中并为转录机制做好准备，以备所需，"Akhtar实验室的第一作者Umut Erdogdu说道。
簇聚的力量
除了识别这些信号外，BRD2还通过在基因位点形成簇来在空间上组织转录机制。这些簇将必要的组件聚集在转录必须开始的确切位置。"为了理解簇聚对基因转录的重要性，我们只移除了BRD2中负责形成簇的特定部分，同时保持蛋白质的其余部分完整，"Umut Erdogdu解释道。
结果显而易见。即使BRD2仍存在于细胞核中，基因转录也几乎减慢到与蛋白质完全缺失时相同的程度。"这表明簇聚不是副作用，而是转录调控的功能特征。就像舞台经理一样，BRD2确保在幕布升起之前，每位表演者和每件设备都已就位，"Asifa Akhtar说道。
这些结果重塑了科学家对靶向BET蛋白的看法。未来的治疗方法可能不再广泛阻断它们共享的染色质结合功能，而是关注BRD2和BRD4的独特作用。这种方法可能会带来效果更为精准和可预测的疗法。
参考文献："组蛋白乙酰化依赖的BRD2簇聚指导转录动态"，作者Niyazi Umut Erdogdu、Sukanya Guhathakurta、Ronald Oellers、Maria Shvedunova、Jose A. Morin、Eric M. Patrick、Janine Seyfferth、Ward Deboutte、Alejandro Gomez-Auli、Gerhard Mittler、Ibrahim I. Cissé和Asifa Akhtar，2026年4月9日，《自然·遗传学》。
该研究由马克斯·普朗克学会资助。
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