一种长期与ALS和痴呆相关的蛋白质可能也控制着关键的DNA修复通路。
休斯顿卫理公会医院的科学家发现了一种与脑部疾病密切相关的蛋白质所意想不到的另一面。这种与痴呆和肌萎缩侧索硬化症（ALS）相关的蛋白质，似乎参与调控DNA错配修复——这是细胞在DNA复制时内置的校对系统，用于捕捉复制错误。
由于这一修复过程对于保存遗传信息和维持健康细胞至关重要，该发现可能重塑科学家对癌症和神经退行性疾病的思考方式。
这项发表在《核酸研究》上的研究报告指出，TDP43蛋白质会影响负责纠正DNA复制错误的基因的活性。当该蛋白质的水平降低或升高过多时，修复基因就会变得过度活跃。这种失衡可能损害神经元，破坏基因组的稳定性，进而可能促进癌症的发展。
“DNA修复是生物学中最基本的过程之一，”主要研究者、休斯顿卫理公会医院研究所神经再生中心神经外科教授Muralidhar L. Hegde博士说。“我们发现TDP43不仅仅是另一种参与剪接的RNA结合蛋白，而是一个关键的错配修复机器调控因子。这对ALS和额颞叶痴呆（FTD）等该蛋白质发生异常的疾病具有重大意义。”
将TDP43与癌症联系起来的证据
研究人员还确定了TDP43与癌症之间的联系。在检查了大量癌症数据集后，他们发现含有更多该蛋白质的肿瘤往往表现出更多的基因突变。
“这告诉我们，这种蛋白质的生物学功能比仅仅与ALS或FTD相关更为广泛，”Hegde说。“在癌症中，这种蛋白质似乎上调，并与更高的突变负荷相关。这使得它处于我们这个时代最重要的两类疾病——神经退行性疾病和癌症——的交汇点上。”
潜在的治疗机会
科学家表示，这一发现可能指向新的治疗策略。在实验室实验中，降低过度的DNA修复活性有助于逆转由异常TDP43功能引起的一些细胞损伤。
Hegde表示，控制DNA错配修复最终可能成为针对与TDP43功能异常相关疾病的治疗方法。
参考文献：“RNA/DNA结合蛋白TDP43调控DNA错配修复基因及其对基因组稳定性的影响”，作者：Vincent E Provasek, Albino Bacolla, Suganya Rangaswamy, Manohar Kodavati, Joy Mitra, Issa O Yusuf, Vikas H Malojirao, Velmarini Vasquez, Gavin W Britz, Guo-Min Li, Zuoshang Xu, Sankar Mitra, Ralph M Garruto, John A Tainer 和 Muralidhar L Hegde，2025年9月23日，《核酸研究》。DOI: 10.1093/nar/gkaf920
该研究主要由美国国家神经疾病与卒中研究所（NINDS）和美国国家卫生研究院（NIH）下属的国家老龄化研究所、Sherman Foundation帕金森病研究挑战基金以及休斯顿卫理公会医院研究所的内部资助支持。
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