随着患者在接受慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗过程中逐渐老去——CLL是西方成年人中最常见的白血病¹——得益于现代靶向治疗，患者的生存期不断延长，但一种在很大程度上沉默的过程正在他们的骨髓中悄然展开，而这一过程在治疗算法中鲜有提及。
一项关于慢性淋巴细胞白血病患者克隆性造血（CH）及其对健康影响的研究结果近期发表在《临床与转化医学》杂志上²。研究团队综合了现有证据，主张在对CLL的管理中应认真对待CH。
“CLL不应仅被视为一种B细胞恶性肿瘤，而应被视为一个与年龄和治疗相关的、慢性炎症的造血生态系统的一部分，在这个系统中，CH与白血病克隆共同演化。”作者写道。
CH是造血干细胞中与年龄相关的基因突变积累，这些突变扩增但不会引起明显的恶性肿瘤，研究人员解释道。曾被视为血液学中的一个脚注，如今它已开始成为CLL病程中的一个决定性力量，能够放大治疗毒性、增加心血管风险，并使患者易患后续更具侵袭性的癌症。
为什么这个问题需要回答
CH并不罕见，大型研究已发表了关于驱动CH的最常见基因突变——DNMT3A、TET2和ASXL1——在70岁以上人群中发生率10%至20%的发现。CLL本身主要是老年人的疾病。研究作者解释，在此背景下研究CH一直很困难，因为主导血液的白血病B细胞会掩盖隐藏在其他细胞谱系中的CH突变。然而，纠错测序技术和大规模前瞻性试验的出现创造了新的机会。此外，尽管新一代靶向药物（如布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂和BCL2抑制剂）的出现改变了该领域，但它们与CH的相互作用尚未被系统性地研究。
作者并未进行新的临床试验，而是对来自前瞻性临床试验、真实世界患者队列和转化实验室研究的现有数据进行了全面综合。特别强调了德国CLL研究组两项里程碑式的III期试验数据：CLL12（比较伊布替尼与安慰剂在早期疾病中的疗效）和CLL14（比较维奈克拉-奥比妥珠单抗与苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗）。在这两项试验中，均使用纠错测序对非B细胞组分进行CH评估，使研究人员首次能够大规模地将真正的CH与CLL限制性突变区分开来。
主要发现
在两项试验中，约58%的CLL患者检测到CH，其中35%符合潜能未定的克隆性造血正式标准。这远高于之前的估计，并证实CH在CLL中并非偶然发现。CH的临床影响也具有高度背景依赖性。在接受较老化疗方案（尤其是基于苯丁酸氮芥的治疗）的患者中，大的CH克隆与较短的无进展生存期（PFS）和较差的总生存期（OS）相关。TP53和PPM1D突变尤其危险：细胞毒性药物似乎选择性地扩增这些预先存在的克隆，从而显著增加治疗相关骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病的风险。
靶向治疗则呈现不同情况。在接受伊布替尼或固定疗程维奈克拉-奥比妥珠单抗治疗的患者中，大的CH克隆对PFS或OS几乎没有影响。携带BAX和U2AF1突变的CH克隆（由维奈克拉暂时性选择）在治疗结束后缩小，且它们的存在并未恶化结局。
CH还普遍影响治疗耐受性，出现CH的患者在治疗期间血细胞减少的发生率更高，尤其是中性粒细胞减少。此外，携带DNMT3A或TET2突变的CH与心血管风险升高相关，这一发现与BTK抑制剂治疗相关，因为BTK抑制剂本身具有需要监测的心血管安全性特征。
该综述还将CH和CLL置于更广泛的生物学框架中：即随年龄增长而积累的慢性低度炎症状态。在这一模型中，衰老不仅为癌症创造了肥沃的土壤，还通过共享的炎症通路、免疫功能障碍和氧化应激积极促进CH扩增和CLL发展。这意味着，如果在治疗白血病时不解决炎症背景，患者可能会在多年后出现由CH驱动的并发症。
对临床医生的实际意义
作者解释，他们的发现并非呼吁对所有CLL患者进行常规CH检测，因为目前尚无足够证据支持这一举措，而且精确评估CH所需的工具大多仍处于研究级别。然而，他们确实列出了一些临床上有意义的评估场景。
对于携带TP53或PPM1D突变CH且原本可能适合细胞毒性治疗的患者，应尽可能引导其选择无化疗方案。仅CLL14研究的数据就已明确表明，基因毒性药物可以将一个可控的CH克隆转变为危及生命的继发性恶性肿瘤。管理接受治疗的CH阳性患者的临床医生应预期更高的血细胞减少负担，并相应制定监测策略。CH的心血管影响应纳入长期管理和风险降低计划。
展望未来，作者认为CH评估有朝一日可能会与IGHV突变状态、TP53破坏和微小残留病并肩，成为CLL风险分层的常规支柱。需要开展前瞻性CH分层临床试验、纵向多组学研究和针对性调查，以确认基于CH的疗法选择是否能改善结局。与此同时，对执业肿瘤科医生的信息是明确的：在一个老龄化的CLL患者中，白血病可能不是唯一值得关注的东西。
“随着证据的积累，CH有望成为风险适应性CLL管理的核心组成部分。”他们总结道。
参考文献
- Emadi A, Byrd RC, Law JY. Chronic lymphocytic leukemia. Merck Manual Professional Version. Revised February 2026. Accessed March 18, 2026.
- Martino EA, Caserta S, Skafi M, et al. Clonal haematopoiesis in chronic lymphocytic leukaemia: Biology, inflammaging and clinical implications in the era of targeted therapy. Clin Transl Med. 2026;16(3):e70633. doi:10.1002/ctm2.70633
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