癌症与大脑功能（特别是情绪和动机）之间的联系已有充分文献记载。然而，免疫反应与脑组织之间的联系则不那么为人所知。研究神经生物学与癌症之间联系的冷泉港实验室（CSHL）的研究人员，探索了免疫系统如何对癌细胞作出反应，以及这些相同的机制如何有助于理解自身免疫性疾病的发展。
他们的论文题为“癌症中异位NMDAR表达揭示了种系编码的自身免疫”，发表于《自然》杂志。
“患有自身免疫性疾病的患者常常会经历病情突如其来，”论文第一作者、冷泉港实验室近期毕业的Sam Kleeman博士说，“这可能是由你从未意识到的癌症引起的。”
正如论文所述，癌症反应与脑部自身免疫性疾病之间的联系在于用于对抗癌症的抗体，这些抗体也在患有自身免疫性疾病的大脑中被发现。
研究团队特别关注了自身免疫性脑病——抗NMDA受体脑炎（ANRE）。在这种疾病中，免疫系统攻击大脑中名为NMDA受体的蛋白质，导致精神病、失眠和癫痫发作。许多ANRE患者也在脑外存在产生NMDA受体的肿瘤，这将这些不同的疾病联系了起来。
通过追踪携带表达NMDA受体癌症的小鼠模型中的抗体，研究人员得以证实，具有强烈抗NMDA受体抗体反应的小鼠能够对肿瘤发展产生最强的免疫反应。
虽然这在应对肿瘤生长方面可能被认为是积极的，但大脑中的抗NMDA受体抗体与ANRE有关。在没有癌症的小鼠中，向大脑注入抗NMDA受体抗体导致小鼠表现出与ANRE一致的症状，包括体温升高和癫痫发作。
“这意味着针对肿瘤的相同免疫反应可以产生对大脑具有完全相反作用的抗体，”联合项目负责人、CSHL教授Hiro Furukawa博士说，“了解哪些抗体是有害的，哪些是保护性的，最终可能帮助我们开发出既能保留免疫系统抗癌能力又能防止神经损伤的治疗方法。”
使用冷冻电子显微镜（cryo-EM），研究人员得以进一步阐明NMDA受体与抗体之间的相互作用。他们比较了抗体与种系前体抗体和成熟抗体的亲和力，绘制了NMDA受体亚基GluN1和GluN2B残基之间的相互作用图谱。通过聚焦于两种抗体SK3D和SK5A，他们利用来自ANRE患者的B细胞，确认了其冷冻电镜图谱所鉴定的结合亲和力。
综合来看，这些数据表明，理解抗癌抗体与导致ANRE等脑部疾病的抗体之间的联系，可能有助于为这两种疾病开发疗法。
“我们的研究表明，尽管癌症仍然令人深感困惑，但考虑全身对疾病的反应可能有助于我们解开数十年来困扰科学家的生物医学谜团，”联合项目负责人、CSHL副教授Tobias Janowitz博士说。
“这些发现表明，种系编码的抗NMDAR抗体有助于免疫监视，但在成熟后也可能触发自身免疫性疾病，揭示了癌症免疫与神经毒性之间的机制权衡，”作者写道。
“有了这些知识，我们现在可以开始精心设计基于抗体的药物，这些药物有朝一日可用于治疗三阴性乳腺癌患者，”Janowitz说。
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