癌症与脑功能之间的联系，特别是与情绪和动力相关的联系，已得到充分证实。然而，免疫反应与脑组织之间的联系尚不为人所知。研究神经生物学与癌症之间联系的冷泉港实验室研究人员，探索了免疫系统如何对癌细胞做出反应，以及这些相同的机制如何有助于理解自身免疫性疾病的发生发展。
他们的论文题为《癌症中异位NMDAR表达揭示了种系编码的自身免疫》，发表在《自然》杂志上。
“患有自身免疫性疾病的患者常常会经历这种疾病突然发作的情况，”第一作者、冷泉港实验室近期毕业的Sam Kleeman博士说。“这可能是由于你从未知晓的癌症引起的。”
正如论文所述，癌症反应与脑部自身免疫性疾病之间的联系在于为对抗癌症而部署的抗体，这些抗体也在患有自身免疫性疾病的脑中被发现。
研究团队特别关注了自身免疫性脑疾病——抗NMDA受体脑炎。在这种疾病中，免疫系统攻击脑中的蛋白质，即NMDA受体，导致精神病、失眠和癫痫发作。许多抗NMDA受体脑炎患者也在脑外有产生NMDA受体的肿瘤，从而将这两种看似无关的疾病联系起来。
通过追踪表达NMDA受体癌症的小鼠模型中的抗体，研究人员能够证实，具有强烈抗NMDA受体抗体反应的小鼠能够对肿瘤发展产生最强的免疫反应。
虽然这在对肿瘤生长的反应中可能被认为是积极的，但脑中的抗NMDA受体抗体与抗NMDA受体脑炎相关。在未患癌症的小鼠中，将抗NMDA受体抗体注入脑内会导致小鼠出现与抗NMDA受体脑炎一致的症状，包括体温升高和癫痫发作。
“这意味着针对肿瘤的同一免疫反应可能产生对脑具有完全相反作用的抗体，”共同项目负责人、冷泉港实验室教授Hiro Furukawa博士说。“了解哪些抗体有害、哪些具有保护作用，最终可能帮助我们开发出既能保留免疫系统抗癌能力同时又能防止神经损伤的治疗方法。”
利用冷冻电镜，研究人员能够进一步阐明NMDA受体与抗体之间的相互作用。他们比较了抗体与种系前体抗体和成熟抗体的亲和力，绘制了NMDA受体亚基GluN1和GluN2B残基之间的相互作用图谱。通过聚焦两种抗体SK3D和SK5A，他们利用一名抗NMDA受体脑炎患者的B细胞证实了冷冻电镜图谱所识别的结合亲和力。
综合来看，这些数据表明，理解抗癌抗体与导致抗NMDA受体脑炎等脑部疾病的抗体之间的联系，可能有助于开发针对这两种疾病的疗法。
“我们的研究表明，尽管癌症仍然令人深感困惑，但考虑全身对该疾病的反应可能有助于我们解决数十年来一直困扰科学家的生物医学谜题，”共同项目负责人、冷泉港实验室副教授Tobias Janowitz博士说。
“这些发现表明，种系编码的抗NMDA受体抗体有助于免疫监视，但在成熟后也可能触发自身免疫性疾病，揭示了癌症免疫与神经毒性之间的机制权衡，”作者写道。
“有了这些知识，我们现在可以开始精心设计基于抗体的药物，这些药物有朝一日可能用于治疗三阴性乳腺癌患者，”Janowitz说。
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