抗生素本应消灭细菌，但有时却可能给微生物带来意想不到的优势。罗格斯大学的一项新研究表明，环丙沙星，一种治疗尿路感染的主要药物，会使大肠杆菌（E. coli）陷入能量危机，使许多细胞免于死亡，并加速完全抗药性的进化。
“抗生素实际上可以改变细菌的新陈代谢，”罗格斯新泽西医学院追求医生-科学家双博士学位的学生、该论文的第一作者Barry Li说。“我们想看看这些变化对细菌生存机会的影响。”
Li和他的资深作者Jason Yang专注于三磷酸腺苷（ATP），这是一种为细胞提供动力的分子燃料。当ATP水平下降时，细胞会经历“生物能量应激”。
为了模拟这种应激，研究团队设计了具有基因耗能器的大肠杆菌，这些耗能器不断消耗ATP或其类似物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）。然后，他们将这些工程菌株和正常细菌对抗环丙沙星。
结果让研究人员感到惊讶。药物和基因耗能器都降低了ATP水平，但细菌并没有减速，反而加速了。呼吸作用飙升，细胞释放出更多活性氧分子，这些分子可以损伤DNA。这种狂热产生了两个令人担忧的结果。
首先，更多的细菌细胞存活下来
在时间杀伤测试中，承受压力的细胞比未受压对照组多10倍地经受住了致命剂量的环丙沙星。这些顽强的滞留细胞被称为持久细胞，它们在药物消失后复苏并重新引发感染。
人们长期以来一直认为缓慢的新陈代谢导致了持久细胞的形成。
“人们预期较慢的新陈代谢会导致较少的杀灭，”Li说。“但我们看到的是相反的情况。细胞通过增加新陈代谢来补充能量储备，这触发了减缓杀灭的应激反应。”
后续实验追踪到这种保护作用源于严格反应，这是一种在压力下重新编程细胞的细菌警报系统。
其次，受压细胞更快地发生突变以进化出抗生素耐药性
虽然持久细胞保持感染的持续，但遗传耐药性可以使药物完全失效。罗格斯小组通过循环使用递增剂量的环丙沙星处理大肠杆菌，发现受压细胞比正常细胞提前四轮达到耐药阈值。DNA测序和经典突变测试指向氧化损伤和错误修复作为罪魁祸首。
“代谢的变化使得抗生素效果更差，并帮助细菌进化出耐药性，”Yang说，他是医学院的助理教授和微生物学、生物化学及分子遗传学的校长学者。
初步测量显示，除了环丙沙星外，庆大霉素和氨苄青霉素也会消耗ATP。这种应激效应可能涉及非常不同的病原体，包括高度敏感于ATP冲击的结核分枝杆菌。
如果确实如此，这一发现为全球威胁提供了新的视角。抗生素耐药性已经导致每年127万人死亡。忽视治疗过程中代谢后果的策略可能忽略了关键杠杆。
研究结果提出了几种对抗生素开发和使用的建议。
首先，筛选候选抗生素是否存在无意的能量消耗副作用。其次，将现有药物与阻止应激途径或清除多余氧自由基的抗进化增强剂配对。第三，重新考虑用最高可能剂量打击感染的本能。早期研究和新数据都暗示，极端浓度可能会触发保护细菌的应激反应。
“细菌把我们的攻击变成了训练营，”Yang说。“如果我们能够切断这个营地的电源，我们可以让抗生素更长时间地发挥作用。”
Li和Yang计划测试缓解生物能量应激的化合物，希望将微生物的能量危机重新变成阿喀琉斯之踵，而不是盾牌。
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