根据两项新研究的现实世界数据，老年癫痫患者使用抗癫痫药物（ASM）拉莫三嗪（Lamictal）与左乙拉西坦相比，并没有增加心脏问题的风险。研究人员表示，这些发现增加了越来越多的证据，可能会最终促使FDA重新考虑其当前的心脏安全警告。
2020年，FDA基于体外研究和一些有基础心脏病史的患者在服用该药物时出现心律失常的病例报告，添加了心脏警告标签。
然而，正如当时Medscape Medical News报道的那样，几个团体对这一警告的严重性提出了质疑——特别是考虑到临床医生已经开了三十年的拉莫三嗪处方，而没有广泛证据表明存在此类风险。
第一项新的队列研究使用了来自美国Medicare索赔和英国索赔的数据，涉及超过53,000名患者。研究结果显示，在开始使用拉莫三嗪和开始使用左乙拉西坦的患者之间，新诊断为室性心动过速/室颤（VT/VF）的情况没有差异。
第二项队列研究使用了近12,000名新拉莫三嗪使用者和近150,000名新左乙拉西坦使用者的Medicare数据，结果显示两组之间在室性心律失常和突发心脏骤停（VA/SCA）的发生率上没有显著差异。
这项研究是由FDA的安全警告引发的，该警告基于有限的证据，主要作者Gloria Y.F. Ho博士在接受Medscape Medical News采访时说：“我们的研究是在人群中进行的，有对照组，并且还研究了几个亚组。我们没有发现心脏结局的风险增加。”
这两项研究的结果于6月11日在线发表在《神经学》杂志上。
闭合证据缺口
据研究人员在新闻稿中指出，拉莫三嗪约占所有抗癫痫药物使用的10%。根据美国癫痫学会（AES）和美国神经病学学会（AAN）的说法，它仍然是某些形式癫痫的一线治疗药物。
该药物抑制电压门控钠通道，这是调节心肌细胞兴奋性的机制之一。
2020年10月，FDA更新了拉莫三嗪的标签，警告其可能延长QT间期、诱发新的心律失常并在结构性或功能性心脏病患者中减慢室传导，基于体外电生理研究和一些病例报告。
此外，啮齿动物研究表明，高剂量拉莫三嗪与安慰剂或低剂量相比，QT间期时间延长。
“然而，尚不清楚这些发现是否适用于人体生理，”Ho及其同事写道。他们补充说，其他研究往往不足以检测罕见结果的风险。“在这种情况下，现实世界的数据来源可以帮助提供有价值的见解以填补这一空白，”他们指出。
III类证据
在由加拿大卡尔加里大学临床神经科学系的Samuel W. Terman博士领导的第一项研究中，参与者如果在首次癫痫发作或癫痫诊断后首次开具ASM处方，并且在过去一年内未开具此类药物，则被纳入研究。
全部患者群体包括来自Medicare的40,554名患者（其中3038名使用拉莫三嗪，37,516名使用左乙拉西坦）和来自英国临床实践研究数据库（CPRD）的13,098名患者（其中8694名使用拉莫三嗪，4404名使用左乙拉西坦）。
在Medicare组中，接受拉莫三嗪与左乙拉西坦治疗的患者的中位年龄分别为61岁和74岁。在CPRD组中，中位年龄分别为34岁和48岁。
调整后的危险比（HR）在Medicare数据集中，拉莫三嗪与左乙拉西坦相比，VT/VF的HR为0.73；在CPRD数据集中，HR为0.75。累积发病率分别为1.7% vs 2.3% 和 0.2% vs 0.3%。
此外，拉莫三嗪在两个数据集中两年绝对差异的累积VT/VF发病率略低，但无统计学意义。
敏感性分析评估了房性或任何心律失常以及现有心血管诊断等情况，结果相似。
“本研究提供了III类证据，表明拉莫三嗪在成人癫痫患者中并未显著增加两年累积VT/VF发病率，”研究人员写道。他们补充说，这些发现“不支持关于拉莫三嗪增加心律失常的担忧”。
患有心脏病的患者没有风险
使用2007-2019年的Medicare保险癫痫患者数据，Ho及其团队评估了11,786名新拉莫三嗪使用者（平均年龄74岁，女性占64%）和147,130名新左乙拉西坦使用者（平均年龄77岁，女性占60%）。
结果显示，两组之间的VA/SCA发生率相似（每千人年7例 vs 8.2例；P = .15），拉莫三嗪与左乙拉西坦组的调整后HR为0.84，无统计学意义（P = .13）。VA和SCA的HR分别为0.86和0.83，相似。
次要分析显示，基线有心脏病史的拉莫三嗪使用者与左乙拉西坦使用者相比，VA/SCA的风险没有增加。
然而，基线有心律失常史的拉莫三嗪使用者，VA/SCA的风险显著降低（HR，0.51），并且使用任何抗心律失常药物的风险也显著降低（HR，0.67）。
研究人员指出，尽管“有人推测拉莫三嗪会增加VA/SCA的风险，因为其药效动力学特性”，但这一推断基于的研究并未包括有心脏病史的老年高危人群。新发现“不支持”当前的FDA警告标签，他们补充说。
“拉莫三嗪是一种非常常见且有效的药物。由于FDA的警告，它可能会限制那些可以从中受益的人的使用。因为他们有心脏病史，可能无法获得处方，这可能会影响癫痫的临床管理，”Ho说。
不过，她建议临床医生逐个评估患者。“归根结底，这个年龄段的人可能还有其他共病，并可能正在服用其他药物。所以我不能简单地说，‘这是安全的，去用吧’，”她说。
Ho还指出，由于使用的是65岁以上人群的Medicare数据，这些发现可能不适用于年轻患者，也不适用于没有癫痫的患者，因为该药物还作为双相情感障碍的情绪稳定剂开处方。
两项研究，同一结论
在一篇附带的社论中，纽约市伊坎医学院神经病学助理教授Leah J. Blank博士指出，两组研究人员都使用了真实世界的数据和先进的分析技术来回答有关该药物的安全性问题。
尽管Blank指出这两项研究都是观察性和回顾性的，但她写道，研究人员在其措施中考虑到了这一点。
“总的来说，这些数据表明拉莫三嗪在临床上可能是安全的，可以继续作为一种有效且耐受良好的抗癫痫药物使用，”Blank写道。
她还告诉Medscape Medical News，她在自己的实践中也开这种药。
“这些研究很重要，因为拉莫三嗪是一种优秀的抗癫痫药物，似乎非常耐受良好。患者通常喜欢它，并且对其反应良好，”Blank说。
“令人欣慰的是，两个不同的小组使用略有不同的方法得出了相同的结论，即服用拉莫三嗪的人不会增加心脏事件的风险，”她说。
Blank指出，人类数据并不支持FDA的警告标签。
当被问及是否会考虑将这些新发现纳入其安全警告时，FDA的一位发言人在接受Medscape Medical News采访时表示，一般来说，FDA不会对具体研究发表评论。
相反，该组织“将这些研究作为证据的一部分，以进一步了解某一特定问题，并协助我们保护公众健康的使命。”
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