摘要
简介
巨细胞动脉炎（GCA）通常需要长期使用糖皮质激素（GC）进行治疗。然而，长期使用糖皮质激素与增加的副作用和不良事件风险有关。本研究在39种不良事件、11个临床类别及与糖皮质激素使用相关的常见副作用（GRAEs）的综合框架下评估了糖皮质激素在GCA中的负担。
方法
这项回顾性观察研究利用Merative MarketScan®数据库（2009年1月1日–2020年12月31日），识别新诊断的GCA患者，并评估其糖皮质激素使用、GRAE事件、医疗资源利用率（HCRU）和从糖皮质激素启动后≥12个月到60个月的成本。符合条件的患者年龄≥50岁，在新诊断GCA后的连续计划注册时间≥12个月（GCA + GC队列），并且是新接受糖皮质激素治疗的患者。将GCA + GC队列与一个无GCA且未使用糖皮质激素的对照组（CC1）以及另一个无GCA的对照组（CC2）进行了比较。
结果
与对照组相比，GCA + GC队列的患者在评估的39种GRAE中有38种的发生率显著更高（p < 0.001），绝对差异范围从肌肉骨骼事件中的3%到骨相关事件中的20%不等。GCA + GC队列的患者相较于两个对照组有更高的HCRU；与CC1相比，GCA + GC患者的住院率高出两倍，平均全因医疗成本也显著更高（$37,936 ± $65,325 vs $12,498 ± $48,793；p < 0.001），与CC2相比结果相似。考虑GRAEs后，GCA相关成本增加了两倍以上（$6337 ± $14,460 vs $13,995 ± $30,987）。
结论
新诊断GCA并开始糖皮质激素治疗的患者在每个类别中都经历了显著更高的GRAEs发生率和两倍的医疗成本。这些数据反映了接受糖皮质激素治疗的GCA患者的医疗和财务负担，并为评估炎症诊断的糖皮质激素相关状况建立了全面框架。
引言
巨细胞动脉炎（GCA）是影响中大型动脉的最常见的血管炎形式，每10万人中约有10人患病，年龄≥50岁。其特征是头部、颈部和上半身的中大型动脉发炎，最常见的症状是新发头痛，还包括视力模糊、头皮压痛和/或下颌跛行等症状。若不治疗，GCA可能导致严重并发症如不可逆失明和中风；因此，GCA被视为医疗紧急情况。
当前GCA治疗指南推荐立即开始高剂量糖皮质激素（40-60 mg/天）以防止视力丧失和不可逆组织损伤。尽管糖皮质激素是GCA的主要治疗方法，但多达80%的单用糖皮质激素治疗的GCA患者经历疾病复发，不到20%的患者在一年内实现缓解。此外，多达68%的患者在尝试减量时出现复发，导致重新开始较高剂量的糖皮质激素治疗，从而增加累积暴露量。无论剂量如何，长期使用糖皮质激素都与糖尿病、高脂血症、骨质疏松症、骨折、肌病、高血压、体重增加、瘀伤、皮肤萎缩、伤口愈合受损和感染等不良事件和副作用的风险增加有关。
最近针对免疫介导的炎症性疾病患者的数据表明，在停用期后重新开始使用糖皮质激素时，一年累计的所有原因心血管事件风险从1.4%增加到8.9%，类似于糖尿病风险（0.9–5.0%）。研究表明，每增加1克累积糖皮质激素剂量，发生任何糖皮质激素相关不良事件的风险增加6%，一年内发生白内障、青光眼、肺炎、骨病或机会性感染的风险增加3-5%。糖皮质激素与所有类型感染（细菌、病毒、真菌）之间的剂量相关关联也被证实。较高的累积糖皮质激素暴露会增加不良事件的风险，并与增加的不良事件相关医疗成本相关，进一步加重疾病负担。
鉴于GCA可能需要大约2-5年的糖皮质激素治疗，亟需更安全有效的疗法。目前，只有两种美国食品药品监督管理局批准的GCA治疗方法显示了类固醇节约效应：托珠单抗和乌帕替尼（2025年5月批准）。虽然托珠单抗在GCA患者中显示出良好的疗效，但多达30%的患者在接受托珠单抗治疗期间仍经历疾病复发。
不幸的是，由于控制炎症所需的糖皮质激素毒性数据难以从未控制炎症的负担和副作用中区分，因此这类数据尤其重要。已显示GCA患者显著增加脑血管事件、糖尿病、精神疾病和骨质流失及骨折的可能性，这些可能与这些患者使用糖皮质激素有关或被其加剧。此外，对于复发性炎症疾病的患者，重新开始糖皮质激素治疗可能是必要的以控制疾病，但疾病活动增加和糖皮质激素使用可能都在共病的发展/恶化中起作用。
因此，为了更好地确定糖皮质激素使用对GCA患者的影响，本研究评估了新诊断GCA并开始糖皮质激素治疗的患者特征，以及与糖皮质激素使用相关的39种不良事件和副作用（GRAEs）的发生情况。同样，为了评估GCA患者的疾病负担和持续未满足的需求，确定了预期的医疗资源利用率及相关费用。为了量化与GCA相关的复合疾病和治疗负担，将这些数据与两个对照（非GCA）队列进行了比较。一个对照队列由未接受任何糖皮质激素治疗的患者组成，用于建立老年人群中GRAEs的背景率，以捕捉GCA和糖皮质激素可能如何影响发病率。第二个对照队列由可能因非GCA的炎症指征而接受糖皮质激素治疗的患者组成，这使得可以评估哪些GRAEs可能受到GCA疾病活动的最大影响。
方法
研究设计和参与者
这项回顾性观察队列研究使用了2009年1月1日至2020年12月31日期间收集的行政索赔数据，来自Merative™ MarketScan®数据库，以识别新诊断的GCA患者并开始糖皮质激素治疗，并评估他们长达1年至5年的糖皮质激素使用情况。对于新诊断为GCA并开始使用糖皮质激素的患者（GCA + GC队列），合格患者年龄≥50岁，在索引日期前后具有至少12个月的连续计划注册时间，并且在2010年1月1日至2019年12月31日期间至少有一次住院或两次门诊就诊记录（间隔至少7天且不超过365天），诊断代码指示GCA（国际疾病分类第九修订版临床修改版[ICD-9-CM]：446.5；ICD-10-CM：M31.6 [无风湿性多肌痛的GCA]，M31.5 [伴风湿性多肌痛的GCA]）。GCA索引日期定义为最早的GCA索赔日期。排除在索引日期前12个月内有任何GCA诊断证据的患者，以创建新发GCA的起始队列。
在新诊断GCA的患者中，那些新开始口服糖皮质激素的患者基于索引日期前后90天至1年内出院药房处方声明确定。由于无法识别剂量，未考虑糖皮质激素的肠外给药。符合条件的口服糖皮质激素包括倍他米松、可的松、地塞米松、氟氢化可的松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安奈德和地夫可特。要纳入GCA + GC队列，患者必须在糖皮质激素启动后至少连续注册12个月，并在索引日期后12个月内收到至少30天但不超过360天的供应。糖皮质激素索引日期定义为最早的一次糖皮质激素处方声明日期。≤360天的供应量是基于典型开处方的数量（即30天或90天的供应量）。此外，为确保适当的患者选择，允许在GCA索引日期前90天内开始糖皮质激素治疗，因为患者可能在进行临床评估以确认GCA诊断的同时开始糖皮质激素治疗；但是，纳入标准要求患者必须有GCA相关症状报告的声明（补充表S1）。如果患者在索引日期前12个月内使用过口服糖皮质激素（无GCA相关症状）或处方超过80毫克/天（相当于泼尼松剂量），则被排除在外，因为这可能表示与GCA无关的使用。
上述资格标准基于Lee等人发表的患者识别算法的修改版本。修改内容包括允许非风湿病科专业（例如内科或眼科），以及使用限时的类固醇启动而非仅限制高剂量类固醇，以允许医疗实践和患者偏好的变化。这种修改方法使我们能够识别出符合本研究主要目标的患者，即在真实世界实践中描述GCA患者的特征。
为了进行比较，建立了两个对照队列（对照队列1 [CC1] 和对照队列2 [CC2]），患者年龄≥50岁，索引日期前后至少12个月连续注册，并且在2009年1月1日至2020年12月31日期间没有GCA诊断的证据。对于CC1，患者在索引日期之前或之后不得有糖皮质激素使用的证据。该队列允许确定匹配的类似年龄性别和合并症人群的GRAEs背景率，以便当与GCA + GC队列比较时，可以独立于其他潜在原因（例如，由于年龄增长）评估新发GCA病例的糖皮质激素负担。对于CC2，患者是从整个数据库人口的5%样本中随机选择的。选定个体可以在随访开始前或之后使用口服糖皮质激素，允许与可能出于非GCA原因接受糖皮质激素治疗的相关老年对照人群进行比较。
对于对照人群，索引日期在2010年1月1日至2020年12月31日之间随机分配，使用均匀分布。使用倾向评分匹配，将GCA + GC队列中的患者与两个对照组中的患者按1:1比例匹配。
此分析使用了去标识化的行政索赔数据库，因此不需要机构审查委员会批准或患者同意。
结果
患者选择和人口统计学
我们在2010年1月1日至2019年12月31日期间共识别出8220名新诊断的GCA患者。其中，4115名（50.0%）未使用过糖皮质激素并新开始口服糖皮质激素治疗。匹配后，基线特征在各组之间平衡良好（表2）。
表2 GCA + GC队列和对照队列的患者人口统计和临床特征
糖皮质激素使用的时间变化
在GCA + GC队列中，索引日期当天的平均每日糖皮质激素剂量为43.8 ± 20.3 mg；98.1% (n = 4036) 接受了泼尼松。诊断后第一年，78.9%的患者接受了低至中等剂量的平均每日糖皮质激素剂量；约20%的患者在第一年的平均每日剂量>20 mg。随着时间推移，继续接受任何口服糖皮质激素治疗的患者比例稳步下降；然而，36.2% (n/N = 709/1956) 的患者在长达3年内有糖皮质激素使用的证据，34.0% (n/N = 280/823) 的患者在长达5年内有糖皮质激素使用的证据。
在对具有25-36个月连续注册的患者的子分析中，我们分析了1-12个月内的糖皮质激素使用情况，发现类似的模式，其中79.1% (n/N = 1547/1956) 的患者在诊断后第一年接受低至中等剂量的糖皮质激素（表3）。第二年，49.1%的患者仍在接受糖皮质激素治疗（任何剂量），第三年36.2%的患者仍在接受糖皮质激素治疗（任何剂量）。
表3 25-36个月随访患者的糖皮质激素治疗模式
GRAEs的发生
在基线期，GCA + GC队列中96.4%的患者、CC1队列中89.7%的患者和CC2队列中92.5%的患者经历了GRAE（补充图2）。根据控制基线差异的多元回归模型，与对照组相比，GCA + GC队列的患者GRAEs显著增加。实际上，在索引日期后12个月内，83.4%的GCA + GC患者经历了任何GRAE，而CC1队列中这一比例为50.3%（图1a）。此外，无论GRAE类别如何，GCA + GC队列的患者GRAEs发生率显著更高（p < 0.001）。GCA + GC队列中最常见的GRAEs类别相对于CC1分别是心血管事件（28.1% vs 13.9%）、骨质流失或骨折（26.7% vs 6.1%）和眼部事件（24.8% vs 13.3%）。对于CC2，结果相似，GCA + GC队列的患者在每个类别中的GRAEs发生率仍然显著更高（图1b）。
图1
与匹配对照相比，随访期间各类别GRAEs的发生率。口服糖皮质激素亚组患者中GRAEs的发生率显著更高（p < 0.001）。CI 置信区间，CV 心血管，GC 糖皮质激素，GCA 巨细胞动脉炎，GI 胃肠道，GRAE 糖皮质激素相关不良事件和副作用
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每个单独GRAE的发生率在GCA + GC队列中也高于对照组（表4），除多毛症外，所有事件的结果均具有统计显著性，多毛症的样本量非常小。
表4 诊断后第一年按类别划分的GRAEs发生情况
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此外，相较于两个对照组，GCA + GC队列的患者在所有GRAE类型中发生GRAE的几率显著更高（p < 0.001）。相对于CC1，风险最高的GRAEs（比值比[95%置信区间]）是肌肉骨骼事件（7.4 [4.7, 11.7]）、骨质流失和骨折事件（6.3 [5.5, 7.4]）以及睡眠障碍（4.3 [3.7, 4.9]）。相对于CC2，GCA + GC队列的患者在各个类别中仍有显著更高的GRAEs风险，尽管数值上略低于与CC1相比的情况。相对于CC2，风险最高的GRAEs是骨质流失和骨折事件（5.6 [4.9, 6.5]）、肌肉骨骼事件（5.0 [3.4, 7.4]）和精神事件（3.3 [2.9, 3.9]）。
在GCA + GC队列中，当按平均糖皮质激素剂量分层时，观察到剂量依赖性反应，接受较高剂量糖皮质激素的患者在所有类别中表现出更高的GRAEs发生率（图2）。从低剂量到非常高剂量的差异在以下类别中最明显：代谢（19.0–35.8%）、心血管（25.9–40.7%）、骨质流失（12.7–39.5%）、眼部（20.4–30.9%）和睡眠（18.4–32.1%）。值得注意的是，高剂量糖皮质激素患者的GRAEs发生率一般与非常高剂量糖皮质激素治疗的患者相似。
图2
GCA诊断后第一年按平均每日糖皮质激素剂量划分的GRAEs发生率。每日糖皮质激素剂量分为：>0至≤7.5 mg（“低”）、>7.5至≤20 mg（“中”）、>20 mg至≤40 mg（“高”）和>40 mg（“非常高”）。AE 不良事件，CI 置信区间，CV 心血管，GCA 巨细胞动脉炎，GI 胃肠道，GRAE 糖皮质激素相关不良事件和副作用
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12个月的医疗资源利用和成本
在诊断后第一年，GCA + GC队列的患者比CC1队列的患者拥有更高的全因医疗资源利用率，包括住院率（40.9% vs 12.5%）和急诊部门（ED）访问率（49.2% vs 20.5%；数据未显示）。同样，GCA + GC队列与CC1相比，门诊次数（18.7 vs 6.5）和门诊药房访问次数（33.0 vs 16.6）更多。对于CC2，结果相似。
与CC1相比，GCA + GC队列患者的平均±SD总全因医疗成本显著更高（$43,837 ± $67,724 vs $15,727 ± $50,258；p < 0.001；表5）。同样，GCA + GC队列的总GRAE相关成本显著高于对照组整体（$7901 ± $26,785 vs $2616 ± $17,899；p < 0.001），并在每个GRAE类别中也是如此，除了皮肤病学GRAEs。总体而言，CC2队列的患者总成本高于CC1队列；然而，GCA + GC队列患者的全因成本和GRAE相关成本仍是两倍以上。GCA + GC队列患者的平均总GCA相关成本为$6337 ± $14,640，考虑GRAEs后，每位GCA患者的总成本翻了一番以上（$13,995 ± $30,987）。对于GCA + GC队列患者，全因医疗成本范围从第25百分位数的$10,988到第99百分位数的$330,972（补充表S3）。总体而言，GCA + GC队列患者的全因医疗总成本分别是CC1和CC2队列患者的两到三倍（$43,837 ± $67,724 vs $15,727 ± $50,258和$20,388 ± $52,129；p < 0.001；表5）。
表5 一年内GCA + GC和对照队列患者的医疗资源利用和成本
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讨论
在此分析中，大多数GCA患者能够在第一年内达到≤7.5 mg的日均糖皮质激素剂量。然而，超过20%的患者在第一年内日均剂量>20 mg，34%的患者在诊断后长达5年内仍继续使用糖皮质激素治疗。新诊断并接受糖皮质激素治疗的GCA患者在诊断后第一年内经历了显著增加的、与长期糖皮质激素使用相关的发病率。虽然许多GCA患者能够在第一年内达到较低的糖皮质激素剂量，但相当一部分患者在诊断后长达5年内仍继续使用糖皮质激素。接受糖皮质激素治疗的GCA患者相较于年龄匹配、无GCA、无糖皮质激素使用的患者，GRAEs的发生率显著更高；这些结果在各种糖皮质激素剂量下保持一致。此外，GCA患者还具有显著更高的医疗成本，其中约三分之一可归因于疾病和GRAE相关成本。
尽管对GCA及其相关结果的认识有所提高，但本研究提供了基于全面糖皮质激素相关事件框架的更深入见解，揭示了GCA患者面临的严重疾病相关和经济负担，并进一步支持开发先进的糖皮质激素节约剂，以帮助减轻这一人群的负担。此外，本研究所采用的全面评估GCA中GRAEs的框架可在其他糖皮质激素使用常见的条件下考虑。
(全文结束)
