数千种转基因啮齿动物模型已被开发出来,用于测试人类疾病的病理机制和基因功能。从自闭症谱系障碍或精神分裂症等神经发育疾病,到阿尔茨海默病等多种神经退行性疾病,最终的功能表现都是行为和认知结果。
尽管成功构建了多种疾病模型,但临床试验的反复失败凸显了当前模型测试方法的重大缺陷。例如,多种在小鼠模型中显著改善认知表型的抗淀粉样蛋白药物在临床试验中均未奏效。其他中枢神经系统疾病的建模情况也极为相似。这些局限性要求我们重新审视临床前行为测试所采用的方法和途径。
人类中枢神经系统疾病小鼠模型的转化相关性,取决于我们将疾病或症状相关概念(如情景记忆、社交动机、焦虑、抑郁等)解码为动物行为测量指标,以及反向解读的能力。与人类研究不同,大多数动物行为研究仅依赖有限测试或单一变量来解释结果,并将其转化为人类相关症状或疾病。然而,多测试/变量方法会带来比较次数膨胀的风险,若统计处理不当,将降低研究可重复性。
此外,为更准确反映人类疾病复杂性而采用的多转基因/基因敲除模型,需要更复杂的实验设计、多重对照组以及更大样本量。这些要求催生了新型高通量工具的开发,以实现可重复的批量测试,并采用透明的数据处理与分析技术。
本研究专题旨在揭示临床前行为/认知测试的现存局限,并收录明确针对实验设计与数据解读中可重复性、统计方法及模型有效性的创新研究成果。
重点涵盖领域包括但不限于:
• 基于多任务和/或变量的啮齿动物模型行为/认知研究。需通过统计方法解决数据集的多维性及任务/变量依赖性,以确定与焦虑、抑郁、社交动机等具有转化相关性的行为/认知特征。
• 关注可重复性的新型或经典行为/认知检测方法。可通过研究设计中明确探索与验证阶段、不同品系背景的现象比较、既往发现的重复验证等方式广泛提升可重复性。
• 开放原始数据、明确统计效力及采用P值替代方案评估生物学意义的行为/认知研究报告。此类报告将作为基准文献,助力科学界评估任务特异性变异性,并计算未来研究所需的统计效力与样本量。
• 在无干扰种群或生态相关设计中,运用高通量工具与高度可控实验环境(如延长观察时间、控制应激效应)自动表征认知/行为特征。尤其鼓励实施复杂统计算法、开放原始数据及分析流程。
• 将动物社会地位与支配等级作为核心生物学变量,以解释个体与群体变异性。
• 贝叶斯行为测试方法,该方法可能成为表征细微趋势的更敏感指标,对解析复杂行为现象至关重要。同时探讨贝叶斯统计理念在行为测试中的优势与局限。
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