人体每个细胞都遵循精密的内部时间表运作，这种昼夜节律将生物过程与24小时昼夜周期同步。大脑中称为视交叉上核的主时钟协调着这些细胞时钟，控制着睡眠-觉醒周期、激素分泌、免疫功能和新陈代谢等关键生理活动。当内部时钟被打乱时，可能大幅增加包括癌症在内的疾病风险。
约翰斯·霍普金斯大学癌症医学布隆伯格杰出教授、路德维希癌症研究所首席执行官兼科学主任奇·范·唐（Chi Van Dang）正引领昼夜生物学与癌症关联的研究前沿：探索昼夜时钟如何影响肿瘤生物学，以及如何利用甚至操控这些时钟实现治疗目的。
“大家都在谈论对抗癌症和开发新疗法，但大多数人通常未将昼夜节律纳入考量。这里还有太多待发现的领域。”奇·范·唐表示。
奇·范·唐毕生致力于研究驱动癌症发展和进展的分子机制。他数十年来探究癌细胞如何劫持正常细胞过程以支持其失控生长。在美国国立卫生研究院支持下，他的工作揭示了癌症代谢及健康细胞转化为恶性细胞的关键遗传变化。
奇·范·唐对昼夜节律癌症生物学的兴趣始于对MYC癌基因的分子发现。该癌驱动基因如同开关，能改变癌细胞的代谢通路。他发现MYC蛋白与昼夜节律时钟蛋白结合于相同DNA序列以调控基因表达。
“这一重叠引发关键问题：这两个系统是否相互关联？”奇·范·唐说，“令人着迷的是，我们实际受昼夜时钟控制的事项远超想象，却未曾意识到。大家都在谈论对抗癌症，但未考虑昼夜节律。待发现的领域极其广阔。”
奇·范·唐表示，联邦资助使他得以追踪抗癌新线索。“多年来获得NIH资助的工作已推动业界开发靶向癌症代谢的药物。持续的联邦研究支持对开辟新研究路径和治愈希望至关重要。我们当前关于昼夜时钟与饮食如何影响癌症免疫治疗反应的研究，将提供关键见解以改善患者疗效。”
奇·范·唐与《Hub》杂志探讨了人体内部时钟与癌症的关联、医疗干预时机为何可能与治疗本身同等关键，以及医疗提供者、研究人员和公众需了解的昼夜生物学在医学中的作用。
昼夜节律与癌症的关联是什么？
昼夜节律与癌症的关联得到多领域广泛研究支持。跟踪数万人的大型流行病学研究表明，夜班工作与乳腺癌风险增加相关，暴露时间越长风险越高。国际癌症研究机构已将夜班工作归类为“可能对人类致癌”。动物研究强化了这一关联：经基因诱导肺癌的小鼠在暴露于模拟夜班工作的紊乱光照周期后，肿瘤显著增多；而缺乏BMAL1基因（维持人体昼夜节律的关键基因）的转基因小鼠，肿瘤更多且死亡更早。
另一关键点是癌细胞内部时钟本身。分析包含数万例人类肿瘤基因数据的癌症基因组图谱显示，肝癌、乳腺癌、肺癌和胰腺癌等多种癌症呈现与时钟丢失相关的紊乱基因模式，意味着这些癌细胞已失去内部时钟。有趣的是，并非所有癌症对昼夜节律紊乱反应相同：多数癌症肿瘤负担增加，但涉及干细胞的两种癌症——白血病和胶质母细胞瘤——在内部时钟紊乱时反而存活率更高，表明这些癌症依赖稳定的昼夜节律。
如何利用昼夜时钟知识提升癌症治疗效果或减少副作用？
证据表明某些疗法在特定时段效果更佳的结论日益确凿。例如某些化疗在特定时间更有效；另一例证是，下午接受放疗的患者比上午接受者经历更多副作用。
目前发展迅猛且前景广阔的癌症治疗领域是免疫治疗。近年多项临床试验明确显示，上午接受免疫治疗的患者效果优于下午接受者。我们刚刚开始理解其潜在机制。
免疫治疗唤醒淋巴细胞（人体免疫细胞）攻击肿瘤中的癌细胞。这些专业杀伤细胞在对抗肿瘤时进出肿瘤组织，并非持续停留。近期发现的有趣现象是，它们的活动呈昼夜节律模式——淋巴细胞在上午进入肿瘤的数量多于下午。因此，在杀伤细胞更易进入肿瘤的时段给药激活它们，能提升杀伤效率。
我当前研究重点之一是回溯患者记录中的现有数据，验证临床观察结果。我们总有对治疗有反应和无反应的患者。我想探究患者接受治疗的时间，以及治疗时机与效果的关联是否特定于某些癌症类型。
在当前临床环境中实施昼夜节律癌症治疗计划的可行性如何？
存在一些实际挑战。诊所无法将所有患者塞进有限时间窗口，需创新方式克服此物理限制。一种方案是探索将部分先进疗法送至患者家中。另一可能性（仍需深入研究）是重置患者内部时钟。我们的昼夜节律由太阳设定，若能药理学模拟时钟的日常重置，下午接受治疗的患者或可获得与上午治疗者相同的益处。研究改变进餐时间是否调节人体时钟也很有意义。已知限时进食可优化内部时钟功能；研究显示，限时喂养的动物比自由进食者癌症发病率更低。目前正开展临床研究，验证限时进食是否能改善人类癌症治疗效果。
除癌症治疗外，昼夜节律是否影响其他药物的效果和副作用？是否有其他药物类别可受益于时间调控给药？
是的，研究表明许多药物在特定时段服用效果更佳。例如，低剂量阿司匹林晚间服用比早晨更能降低血压，已被反复证实。许多人服用阿司匹林预防心脏病发作，却不知特定时段服用可提升效果。另一例证是他汀类药物（广泛用于高胆固醇），明确显示夜间服用最有效，因被阻断的酶水平在夜间最高。
肝脏承担大部分药物代谢。肝内各种酶负责代谢药物，其数量和活性水平呈昼夜节律变化。若在分解药物的酶活性高峰期服药，药物可能代谢更快。这突显了理解给药时间与昼夜生物学关联的重要性，而该方面常被忽视。
在药物和治疗时间与人体昼夜节律协调方面，不同利益相关方（研究人员、制药公司、医疗提供者和患者）应发挥什么作用？
首要环节是教育：需加强昼夜生物学教育，应从医学院开始。医疗提供者应了解昼夜节律影响生理和病理，以更有效治疗患者。随后，提供者需向患者和公众普及相关知识。对药物而言，这可简化为处方时告知患者特定时段服药效果最佳。还需教育公众其他影响健康的昼夜生物学方面，例如多项研究表明，错误时段进食会扰乱人体时钟，故正确进餐时间对健康至关重要。
其次，应加大投资研究以利用昼夜节律优化药物效果。制药公司应更主动推进该领域研究以提升产品，新药研发时研究人员应探究其在不同时段的药物代谢动力学（身体吸收、分布、代谢和排泄药物的方式）。该领域尚有大量发现可切实改善临床实践和患者疗效。
您的下一步研究是什么？
我们正研究扰乱不同类型癌症（如乳腺癌、黑色素瘤和结肠癌）细胞昼夜节律对肿瘤生长和免疫反应的影响。初步发现表明影响具有肿瘤类型特异性。例如，移除乳腺癌细胞的时钟会加速肿瘤生长，说明紊乱时钟赋予癌细胞优势。我推测人体时钟如同体内所有细胞的“指挥家”，夜间代谢放缓身体休憩，但癌细胞无视这些信号持续增殖。
我们同时探索通过限时饮食和禁食调控饮食的影响，因食物是内部时钟的信号。迄今观察到饮食调控可减缓肿瘤生长并增强免疫治疗效果。我们推测这可能以某种方式重置时钟。下一步将检验：当肿瘤细胞或整个生物体的昼夜节律紊乱时，饮食调控是否仍有效益；并探究免疫反应机制及其受人体时钟影响的具体方式。
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