加州大学洛杉矶分校的研究人员发现了一些最致命癌症中隐藏的弱点，揭示了一种针对长期抵抗治疗的肿瘤的潜在新策略。小细胞神经内分泌肿瘤是侵袭性肿瘤，可发生于肺、前列腺和卵巢，它们生长迅速、早期扩散，且极难治疗。这些癌症的一个标志性特征是保护性基因RB的缺失，该基因通常起细胞生长刹车的作用。没有RB，癌细胞迅速增殖并对许多靶向治疗产生耐药性。
但发表在《美国国家科学院院刊》上的这项研究表明，这种基因缺失可能也创造了一个意想不到的脆弱点。研究团队发现，当RB缺失时，癌细胞高度依赖一种名为E2F3的蛋白质来生存。在实验室研究中，阻断E2F3有效地阻止了肿瘤生长，科学家将这种脆弱性描述为“合成致死”。换句话说，虽然癌细胞可以单独耐受RB的缺失，但同时去除E2F3会创造一个关键的弱点，可能被用于治疗。
“发现这样的脆弱性为思考全新的治疗策略打开了大门，”该研究的资深作者、加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学和分子遗传学系发育免疫学主席欧文·N·威特博士说，他也是加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心的成员。“这尤其重要，因为几十年来，这些癌症的治疗方法没有发生重大变化。当我50多年前还是医学生时第一次遇到这些肿瘤时，生存统计数据与今天基本相同。”
为这些癌症（尤其是小细胞前列腺癌）寻找新疗法一直很困难，因为缺乏可靠的实验室模型。没有这些模型，就很难绘制这些肿瘤赖以生存的基因图谱，并确定其遗传脆弱性。为了解决这个问题，加州大学洛杉矶分校团队通过基因改造正常人类前列腺细胞，引入五种关键的致癌变化（包括RB和TP53的缺失），开发了新的实验室模型。这些细胞被培养成类器官，然后用于在小鼠中形成肿瘤，创建了与人类小细胞前列腺癌非常相似的模型。这项工作建立在威特团队十多年来开发这些专门的小细胞神经内分泌前列腺癌实验室模型的基础上。
使用这些模型，研究人员进行了全基因组CRISPR筛选，测试了数千个基因，以确定癌细胞生存最依赖的基因。他们发现近1400个基因对癌细胞生存很重要，但发现来自不同器官的小细胞癌都强烈依赖E2F3。
随后，研究人员使用实验室实验来阻断E2F3，发现当他们在RB缺陷癌细胞中降低E2F3水平时，肿瘤停止分裂，无法形成团块，在某些情况下甚至死亡。这种脆弱性意味着癌症可以单独生存于RB缺失，但当E2F3也被阻断时就会崩溃。
“并不是这两个基因做同样的事情，”威特说，他也是加州大学洛杉矶分校布罗德干细胞研究中心的创始名誉主任和加州大学洛杉矶分校帕克癌症免疫治疗研究所的联合主任。“但它们共同作用的结果对癌细胞变得至关重要。失去一个基因可能影响不大，但同时失去两个基因会对肿瘤生长产生巨大影响。”
“这些新的模型系统使我们能够发现一个遗传脆弱性，否则很难找到，”第一作者、加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院分子与医学药理学助理教授埃文·阿布特博士补充道。
由于目前没有药物直接靶向E2F3，研究人员探索了另一种方法。他们发现，通过抑制酶DHODH来阻断用于制造DNA构建块的代谢途径，可以降低E2F3水平并减缓肿瘤生长。值得注意的是，DHODH抑制剂如来氟米特和特立氟胺已获FDA批准用于自身免疫疾病，这可能加速它们在癌症治疗中的应用。
“令人兴奋的是，我们的发现为以新的方式应用现有药物打开了大门，”阿布特说。“通过了解这些癌症如何依赖E2F3，我们可以开始考虑可能更快速地在患者身上起作用的策略。”
研究人员指出，虽然这项研究仍处于早期阶段，但它提供了关于这些癌症如何运作的重要新见解。
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