精准医疗的创新药物递送系统

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精准医疗的创新药物递送系统

新型药物递送工具如DNA条形码纳米盘和仿生囊泡正推动精准医疗发展，实现更安全的治疗方案。

随着生物技术进步，"药物"定义不断拓展。研究人员已开发出多种治疗药物，涵盖小分子、蛋白质到核酸类物质（如DNA、小干扰RNA和信使RNA）。新冠疫情期间mRNA疫苗的成功及基因疗法的最新进展，凸显了分子载荷作为药物的巨大潜力。然而精准医疗的主要障碍在于将分子载荷精准递送至目标组织和细胞。尽管蛋白质和核酸类治疗载荷可规模化生产，若无法抵达靶向组织，疗效将大打折扣；当这些药物在非靶向组织大量累积时，还会引发安全隐患。本文探讨利用脂质纳米颗粒和膜包被纳米囊泡等材料提升药物递送精准性、有效性和安全性的新兴技术。

DNA条形码实现高通量体内筛选

当脂质纳米颗粒等药物递送剂进入人体后，其最终分布位置难以控制，因为体内生物分布受循环系统、组织屏障及蛋白酶降解等多重因素影响。传统开发靶向递送载体的方法需先在细胞、类球体和类器官等体外模型中测试材料库，但体外模型无法真实反映体内复杂环境；若全部在动物体内测试则耗费巨大。

条形码技术为此提供了高效解决方案。如同超市自助结账时扫描商品条形码，研究者可为每种递送载体标记独特DNA条形码，并一次性注入动物体内。针对目标组织取样后，经消化处理并通过测序检测DNA条形码。若A条形码检出频率最高，则表明该载体在靶组织中累积最多。此方法可同步筛选多种递送载体的体内分布特性，大幅降低动物实验的时间与成本。

Mukalel团队运用该技术筛选出一种可转染单核细胞的氧化脂质纳米颗粒，用于清除表达CD19的B细胞。清除B细胞对治疗B细胞白血病和抗体异常分泌的自身免疫疾病具有价值。针对嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法存在的肿瘤浸润不足和毒性问题，CAR-单核细胞及CAR-巨噬细胞（CAR-M）疗法提供了新思路。但体外制备CAR-M成本高昂且操作复杂，Mukalel团队致力于开发原位CAR-M制造技术以提升可及性，不过细胞靶向特异性仍是关键挑战。

研究团队首先利用髓系细胞对氧化脂质的亲和性，设计了不同氧化程度的可电离脂质结构库。通过微流控设备将这些脂质与其他组分混合，再与含荧光素酶mRNA的水相结合形成纳米颗粒。mRNA作为生物标记物证明载荷完整递送并可翻译为可视化蛋白信号，其他组分则促进内体逃逸、稳定纳米颗粒并延长循环时间。

在人单核细胞系（THP-1）和原代巨噬细胞测试中，氧化脂质纳米颗粒性能始终优于非氧化版本。有趣的是，电离特性影响纳米颗粒从内体的逃逸效率，这对巨噬细胞等高吞噬性细胞转染尤为有利——氧化材料能更高效促使载荷逃离巨噬细胞内的酸性亚细胞区室。

体内筛选发现表现最优的脂质纳米颗粒同时包含氧化与非氧化载体，凸显精准医疗中组织/细胞靶向的复杂性。作者指出血清蛋白结合、蛋白冠形成及肝脏生物转化等因素均影响递送载体的组织趋向性和稳定性，强调必须超越体外模型局限。流式细胞术分析显示，单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞等吞噬性髓系细胞在血液、脾脏和淋巴结中优先摄取这些纳米颗粒。

最终，团队使用最优载体C14-O2递送编码抗CD19 CAR的mRNA。结果显示2%的循环单核细胞检测到抗CD19 CAR，而CD3+ T细胞或CD19+ B细胞中未检出。该治疗使B细胞比例较对照组小鼠降低45%。

这些结果证明化学组成对递送性能的关键影响。除化学特性外，颗粒形状等物理性质同样重要。

纳米颗粒形状对摄取的影响

肿瘤包含癌细胞、内皮细胞和免疫细胞等多种细胞类型。研究发现不同细胞类型对纳米颗粒形状有不同偏好，但此前仅在体外得到验证。Huang团队将DNA条形码技术应用于六种金纳米颗粒（两种尺寸、三种形状），但因该技术尚未用于无机递送载体，他们通过系列测试验证条形码类型不影响细胞摄取、剧烈震荡后条形码脱落率极低且能抵抗DNA酶降解。该系统揭示4T1乳腺癌细胞更倾向棱柱形而非棒状金纳米颗粒，前者递送siRNA的效能更优。

然而合成不同形状纳米颗粒颇具挑战。多数脂质纳米载体基于球形结构，但越来越多研究表明形状影响体内分布、组织趋向性和细胞靶向性。目前将脂质纳米颗粒组装成非球形形态需添加合成聚合物、蛋白质或脂质-聚合物共轭物，易引发更高免疫原性和补体激活。

为突破此限制，Pires团队引入带电脂质头基，从混合胶束生成稳定盘状脂质纳米颗粒。他们假设邻近双电荷脂质可增加头基电荷密度，使纳米盘在生理离子强度缓冲液中保持稳定，避免传统方法仅能产生不稳定的小型单层脂质体的局限。通过测量粒径和泽塔电位，作者证实该方法可形成稳定纳米盘。

随后，研究团队用聚-L-精氨酸和聚-L-谷氨酸薄双层包被纳米盘——此前发现该涂层能促进纳米颗粒结合卵巢癌细胞表面而不触发内吞作用。接受双层包被纳米盘的小鼠肿瘤中载体累积量显著增加，证明盘状形态配合卵巢癌靶向双层涂层能大幅提升脂质纳米颗粒向转移性卵巢癌的递送效率。该研究展示了创建非球形脂质纳米颗粒以优化癌症治疗组织靶向的便捷途径。

工程化仿生纳米囊泡实现靶向递送

另一 promising 策略是工程化仿生纳米囊泡：用目标细胞膜包被纳米颗粒，使其继承供体细胞的免疫逃逸和组织归巢等特性。Ma团队采用此方法攻克骨髓-血液屏障递送难题。他们分离具有天然骨髓血管浸润和归巢能力的骨髓基质细胞（BMSC）膜，包被聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）递送骨质疏松症药物特立帕肽（TPD），并用四面体框架核酸（tFNA）递送阿霉素酸释放系统治疗骨转移及全身性转移性乳腺癌。

为阐明膜蛋白如何影响骨组织归巢、免疫原性、循环时间和药物装载，作者对膜表面保留蛋白进行蛋白质组分析。发现骨髓基质细胞关键标记物及骨特异性蛋白（如CD151和CD276）均保留在生物杂化纳米颗粒上，而有助于免疫逃逸的CD47和CD44等蛋白也得以保留。

使用仿生PLGA纳米颗粒递送TPD后，小鼠血清钙和骨钙素水平升高，成骨细胞活性增强。骨小梁骨密度测量进一步证实仿生纳米颗粒能更有效维持骨量以对抗骨质疏松。团队还建立乳腺癌骨转移小鼠模型，证明仿生tFNA纳米颗粒将阿霉素递送至骨组织的效率显著优于未修饰载体，有效减轻转移严重程度。

新加坡国立大学杨潞玲医学院骨科系副教授兼研究主任魏成松解释道："体外实验显示仿生PLGA纳米颗粒向BMSC递送TPD的效率最高，表明BMSC来源膜包被增强了细胞摄取。但这种摄取反映BMSC同源靶向选择性的程度尚不确定，需通过非BMSC细胞类型的对比研究进一步验证。更重要的是，仿生PLGA纳米颗粒的内化机制尚未阐明——尚不清楚摄取主要通过膜融合、受体介导内吞或多种途径组合实现。"

魏成松补充道："未来研究应运用通路特异性抑制剂、实时活细胞成像和细胞内共定位分析解构这些机制，以深入理解生物工程纳米颗粒的细胞转运动力学和靶向效率。关键在于，这些洞见还将帮助确定仿生PLGA纳米颗粒是否促进内体逃逸，从而实现TPD的有效胞质递送——这是最大化治疗效果的关键步骤。"

拓展药物递送工具库

生物医学进步已识别出日益庞大的分子靶标库及其对应治疗载荷。但精准医疗的实现，必须确保正确药物在正确剂量、正确时间抵达正确位置。药物递送载体对实现安全有效治疗至关重要。DNA条形码技术将助力筛选具有组织/细胞靶向能力的材料，而合成工艺改进可扩大筛选材料库。除合成材料外，探索生物杂化策略同样重要——例如利用细胞膜作为诱饵使合成纳米颗粒逃避免疫监视，或作为增强剂提升向靶组织和细胞的转运效率。所有这些进展将推动领域迈向下一代分子药物的精准递送目标。

参考文献

1. Mukalel等，2024
2. Huang等，2025
3. Li等，2025
4. Pires等，2024
5. Ma等，2025

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