横截面图像展示了基因编辑递送系统如何转导小鼠大脑。粉色标记病毒到达的细胞，青色显示所有脑细胞，黄色重叠部分突出显示了与德雷特综合征相关的转导抑制性神经元。来源：《科学转化医学》(2026)。DOI: 10.1126/scitranslmed.adx5999
基因编辑可以修复导致德雷特综合征的小鼠DNA错误，德雷特综合征是一种罕见、无法治愈且可能致命的儿童癫痫形式。编辑后，小鼠癫痫发作次数大幅减少，寿命显著延长。正如发表在《科学转化医学》上的研究结果所示，单次基因校正未来有望治疗该疾病的根源，而不仅仅是管理症状。这项工作代表了基因医学的重大进步，因为使用基因编辑工具恢复与疾病相关的脑功能一直是一个主要挑战。
该研究也反映了基因编辑作为罕见疾病治疗平台的势头日益增强。2026年2月，美国食品药品监督管理局(FDA)发布了"合理机制框架"指南，为针对特定遗传条件的个体化疗法制定了监管路径。该指南认识到，对于罕见遗传疾病，特征明确的生物学机制可以在无法进行大型临床试验的情况下作为批准的基础。
"对于受德雷特综合征影响的家庭，我们的研究证明了基因校正方法可能产生真正的影响，未来将有治疗方法不仅能管理疾病，还能实际解决其病因，"共同领导该研究的杰克逊实验室(JAX)罕见病转化中心(RDTC)高级研究主任马修·西蒙(Matthew Simon)表示，"我们正处于基因医学的转折点，现在可以真正修复DNA本身。"
这项工作建立在JAX的RDTC副总裁凯瑟琳·"凯特"(Cathleen "Cat")·卢茨(Lutz)与Broad研究所核心成员、基因编辑先驱戴维·刘(David Liu)之间长期合作的基础上。该团队为基因编辑作为罕见疾病可行治疗策略的势头做出了贡献，该领域已取得包括2025年对KJ·穆尔登婴儿(Baby KJ Muldoon)治疗在内的里程碑式进展。最新突破来自他们与费城儿童医院(CHOP)儿科神经学家、癫痫神经遗传学倡议负责人伊桑·M·戈德伯格(Ethan M. Goldberg)的合作。
德雷特综合征是一种始于婴儿期或幼儿期的神经发育障碍，症状包括药物难治性癫痫、自发性和发热触发的癫痫发作以及显著的发育障碍。患者面临突发意外死亡的高风险。然而，目前批准的疗法通常需要重复给药或长期干预来治疗症状。卢茨表示，尽管按定义该疾病很罕见，但目前美国约有15,000-20,000名患者。
精准基因学的新时代
这项临床前研究聚焦于一种名为R613X的特定致病SCN1A基因变体。这种突变阻止细胞产生完整、功能性的Nav1.1通道，而Nav1.1通道负责调节神经元兴奋性。这导致某些脑细胞中出现电生理失衡，神经元无法正常工作，使大脑过度兴奋并易发癫痫。
研究人员使用了腺嘌呤碱基编辑(ABE)，这是一种精确的基因编辑方法，可以重写单个DNA字母而不切割DNA双链，从而保持基因组完整并降低意外编辑的风险。为了在细胞和德雷特综合征小鼠模型中校正突变，碱基编辑器通过单次注射递送到非常年幼的小鼠大脑中，注射时间在出生后第1天或第12天。
卢茨表示，这种方法的成功尤为显著，因为它将碱基编辑应用于基因医学中最困难的场景之一：涉及分布在整个大脑中的特殊抑制性神经元的神经系统疾病。
在治疗过的小鼠中，研究团队校正了近60%的突变DNA。即使只是部分校正，几乎所有的基因表达也显得正常。这是因为细胞自然帮助破坏来自未校正基因的缺陷信息。
"这里的优点是，一旦你校正了基因，细胞自身的调控系统就会重新接管。你不是在管理疾病，而是在恢复原本应该存在的生物学功能，"西蒙说。
正如预测的那样，编辑恢复了基因功能并防止了癫痫发作。与未经治疗的小鼠不同，出生时接受治疗的小鼠存活率显著提高。第12天接受治疗的小鼠也受益，保护效果持续到青年期，且脑部DNA意外变化或其他不良影响水平极低。
"大多数患者并非在出生时就被诊断。他们在症状开始后才被诊断。因此，展示我们可以在更接近真实患者的年龄进行干预很重要，"西蒙说，"人们一直担心一旦大脑发育完成，可能就为时已晚，无法解决这些问题。我们的数据表明事实并非如此。"
由于德雷特综合征患者通常有自己独特的突变，下一步是弄清楚如何针对该疾病的许多不同变体调整这种方法，并推进临床应用的递送技术。
基因医学的新平台
上个月，由卢茨领导的JAX团队与Broad的同一团队合作，报告使用相同的基因编辑技术修复了小鼠和人类患者细胞中的突变，这些患者患有一种极其罕见且危及生命的遗传疾病——泽尔韦格谱系障碍(Zellweger spectrum disorder)，该病会在幼儿期损害肝功能。2025年，该团队还修复了导致儿童交替性偏瘫的突变，这是一种在儿童中引起危及生命癫痫的遗传性疾病。为此，他们使用了一种称为"先导编辑"(prime editing)的方法，该方法重写（插入、删除或替换）短DNA片段，而不是修复单字母错误。
"我们遵循基于该领域多年工作的游戏计划，这个项目展示了当所有部分都到位时——正确的模型、测试编辑策略以及将其与疾病结果联系起来——过程可以多么简单，"卢茨说，"长期愿景是建立一个如此强大且适应性强的平台，以至于校正新突变成为精确度和速度的问题，而不是从头开始，最终将基因医学的范围扩大到今天只能管理的疾病。"
该团队专注于将平台中不变的组件与需要针对每种疾病定制的组件分开——主要是指导基因编辑器到达DNA中需要校正的精确位置的引导分子。目标是建立平台的整体安全性和有效性，使适应新突变变得越来越实用。
"这项研究让我们有理由相信碱基编辑可能是持久校正德雷特综合征患者根本原因的有效方法，"同时也是霍华德·休斯医学研究所研究员和哈佛大学教授的戴维·刘说，"这也是跨实验室和机构合作好处的一个令人信服的例子，通过整合彼此互补的专业知识，为这种毁灭性罕见疾病未来的治疗方法奠定基础。"
出版详情
安德鲁·T·尼尔森(Andrew T. Nelson)等人，《体内腺嘌呤碱基编辑改善德雷特综合征小鼠模型表型》，《科学转化医学》(2026)。DOI: 10.1126/scitranslmed.adx5999
期刊信息：《科学转化医学》
【全文结束】
