惊恐障碍实验性药物治疗：最新系统性综述 - 创新药物

Daniela Caldirola^1,2, Alessandra Alciati^1–3, Francesco Cuniberti^1,2, Giampaolo Perna^1,2

¹生物医学科学系，Humanitas大学，米兰，20090，意大利；²临床神经科学系，Villa San Benedetto Menni医院，Hermanas Hospitalarias，科莫，22032，意大利；³Humanitas临床与研究中心，IRCCS，米兰，Rozzano，20089，意大利

通信地址：Daniela Caldirola
生物医学科学系，Humanitas大学，Via Rita Levi Montalcini 4, Pieve Emanuele, 米兰, 20090, 意大利
电子邮箱：[电子邮箱地址]

摘要：目前已有多种有效的惊恐障碍(PD)药物治疗方案，但它们存在一些缺点，治疗效果可能不理想。扩大抗惊恐药物的种类可能有助于改善PD治疗。作者进行了更新的系统性综述，评估了临床前和临床(第I-III期)药理学研究的最新进展，重点关注过去六年中关于新型作用机制的抗惊恐化合物或使用已获批用于非精神科医疗用途的药物治疗PD的研究。该研究包括七篇已发表的文章，呈现了一系列临床前研究、两项使用食欲素受体(OXR)拮抗剂的I期临床研究，以及两项调查D-环丝氨酸(DCS)和氙气对PD患者影响的临床研究。最新的临床前研究结果确认并扩展了先前关于OX1R拮抗剂作为新型作用机制抗惊恐化合物的有希望的迹象。将临床前研究转化为临床应用仍处于早期阶段。然而，有限的临床发现表明，选择性OX1R拮抗剂JNJ-61393115可能在人体中发挥抗惊恐作用。总体而言，OX1R拮抗剂表现出良好的短期安全性和耐受性。关于氙气可能具有抗惊恐作用的非常初步的迹象出现，但需要通过更严谨的方法加以确认。DCS似乎不太可能作为PD中认知行为疗法的增强剂。未来的研究，包括客观的惊恐相关生理参数(如呼吸测量)，并扩大使用惊恐易感性生物标志物(如对二氧化碳惊恐激发的高敏感性)，可能有助于对新化合物的抗惊恐特性得出更可靠的结论。

关键词：新型药物，实验性治疗，食欲素，D-环丝氨酸，氙气

引言

惊恐障碍(PD)是一种常见疾病，在西方普通成人群体中的终身患病率约为3.8%^1,2。PD病程慢性，具有显著的精神病学和医学共病负担，可能对日常生活功能和生活质量产生重大不利影响^3–5。PD是一种异质性疾病，包括不同的现象，即自发性惊恐发作(PAs)，这是该障碍的"核心"(即，意外出现的心率加速和窒息感等躯体症状激增，伴有恐惧或不适)，预期性焦虑，以及惊恐相关的适应不良行为改变，可能导致约70%的PD患者并发广场恐怖症(AG)⁶。此外，可能存在不同的临床现象学PD特征，可能基于临床症状和生物学特征⁷。到目前为止，PD涉及的机制尚不清楚。PD中的不同临床现象可能在质上是不同的，并与不同的神经回路和机制相关^8,9。一些作者认为PAs是对与身体内部状态相关的威胁的反应。这些威胁可能源于多种机制，如窒息阈值降低¹⁰或参与防御反应的脑网络功能障碍(例如，中脑背侧导水管周围灰质[DPAG])^11,12。进一步的发展假设异常的呼吸调节，主要与对化学感受刺激(即二氧化碳[CO₂]和氢离子[H+])的高敏感性相关，可能同时参与自发性和实验室诱发的PAs(即，由乳酸钠(NaLac)输注或高碳酸气体混合物吸入引起)。根据这一观点，PAs与恐惧反应不同^13–15。我们最近提出，身体稳态全局功能的细微失衡会降低对内部变化的全局身体适应性，可能导致PAs¹⁶。

相反，科学发现^9,17–19并不完全支持PAs主要源于杏仁核和边缘系统功能障碍，导致过度活跃的"恐惧网络"的观点²⁰。总体而言，根据这些假设，PAs可能涉及调节生理稳态过程的脑网络，包括脑干、下丘脑和岛叶。相比之下，杏仁核、边缘系统和高级脑区(如前额叶皮层)可能与惊恐相关的恐怖症和预期性焦虑密切相关^17,21,22。在PD治疗方面，多年来进展有限。可能的原因包括对惊恐病理生理学的不确定性，惊恐相关现象可能受多种神经递质影响，以及对推荐用于PD的药物作用机制理解不充分^23,24。目前的指南推荐选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)文拉法辛作为一线选择；三环类抗抑郁药(TCAs)和苯二氮卓类药物(BDZs)是二线替代品；其他药理学选择也可用，但科学证据有限。最后，认知行为疗法(CBT)是一线非药物干预^25–27。尽管推荐的药物和CBT的疗效已得到充分证实，但许多患者(约20%-40%)未能实现完全缓解，并且在药理治疗终止后，复发或亚阈值症状持续的比例相当高(高达50%的患者)²⁸。此外，SSRIs、文拉法辛和TCAs与若干缺点相关，包括起效延迟、治疗初期可能增加焦虑以及多种副作用，包括体重增加或对性活动的不利影响。BDZs具有快速的治疗效果，但可能导致嗜睡、疲劳以及记忆/认知障碍；它们还具有更大的耐受性、滥用和依赖风险^25–27。总体而言，这一证据表明PD药物治疗中仍存在未满足的医疗需求。近年来的研究调查了已获批用于其他精神障碍的潜在抗惊恐有效药物，以解决这些问题。到目前为止，结果不足以支持在PD中使用不同的抗抑郁药(如nefazodone、mirtazapine、milnacipran、reboxetine、duloxetine)、第二代抗精神病药或抗惊厥药作为推荐药物的替代品^7,23,29–31。最近一项为期10周的开放标签研究发现了vortioxetine在PD中临床疗效的初步迹象，但需要在更大样本和更严谨方法学的研究中进一步确认³²。其他尝试涉及已获批用于与精神科条件无关的医疗用途的化合物。抗生素D-环丝氨酸(DCS)因其在谷氨酸能N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体上的部分激动作用，作为PD中CBT有效性的增强剂而受到特别关注。然而，最近的发现不再支持其在这一疾病中的有用性²³。最后，开发新型机制化合物被认为是确定更有效、更耐受且起效更快的抗惊恐治疗的另一个有价值的选择。在我们之前专注于这一主题的综述³³，以及更广泛的关于整个焦虑障碍组潜在新药的综述³⁴中，作用于谷氨酸和食欲素系统的化合物似乎成为PD未来新疗法最有希望的选择。

在本系统性综述中，我们通过检查惊恐相关的临床前和临床(第I-III期)药理学研究，更新了我们之前的综述³³，以寻找过去六年的进展。我们感兴趣的是评估在开发新型机制抗惊恐化合物和使用已授权用于非精神科用途的药物治疗PD方面的进展。

方法

该系统性综述遵循Cochrane协作组织的指南，我们根据系统性综述和荟萃分析首选报告项目(PRISMA)指南记录了结果³⁵(图1，PRISMA流程图)。我们对2015年1月1日至2020年12月31日期间用英语撰写的同行评审科学文献进行了搜索，使用了PubMed、PsycINFO和Embase数据库。我们将自由文本术语和爆炸式MESH标题的搜索策略结合起来，用于主题("惊恐/惊恐障碍"、"临床前试验/临床试验/随机对照试验"、"实验性研究/研究"和"新型/实验性/实验性药物或精神药物")。还使用相关文章和综述的参考列表搜索了额外的文章。此外，我们使用欧洲和美国试验注册表^36,37寻找相关发现(搜索词为"惊恐")。该方案之前未注册。

研究的三位作者(DC、AA和FC)独立进行了搜索和筛选过程；不一致之处在继续之前进行了讨论和解决。

如果使用目前最有效的跨物种转化实验模型来诱导PAs，即在幼稚大鼠中吸入二氧化碳(CO₂)³⁸或在惊恐易感大鼠中输注乳酸钠(NaLac)³⁹，则临床前研究被纳入综述。

纳入综述的临床研究的纳入标准如下：第I至III期药理学临床试验；调查新型机制药物的潜在抗惊恐效果或已授权用于非精神科用途且与推荐用于PD的药物药效学不同的药物；成年参与者(即，≥18岁)；心理健康参与者(在第I期临床试验中)或以PD为主要诊断的参与者(有或无广场恐怖症[AG])(根据参考文献^6,40–44进行诊断筛查)(在第II/III期临床试验中)；当计划实验室惊恐激发挑战时，使用最有效的实验程序来诱导人类PAs(例如，NaLac输注或CO₂吸入)³⁸；使用经过验证的自我报告和/或临床医生报告的测量工具。我们只包括有全文的文章。我们排除了信件、评论、摘要、综述、病例报告和荟萃分析。我们只包括2018年2月28日之后发表的关于D-环丝氨酸对PD影响的研究。我们在最近的综述中详细讨论了关于这种化合物的先前研究²³。我们没有包括专注于治疗抵抗性PD的研究，因为这个主题需要专门的综述。

只有当它们提供了尚未作为文章发表的可用结果时，我们才包括临床试验。在删除重复项后，我们确定了297篇已发表的文章和21项临床试验。在整个过程结束时，我们选择了七篇适合纳入我们综述的已发表文章(图1，PRISMA流程图)。

结果

我们纳入了七篇已发表的文章，其中五篇包含一系列食欲素受体拮抗剂的临床前和第I期临床研究(表1和表2，分别)。其他两篇(表3)是调查D-环丝氨酸(随机研究)或氙气(开放研究)对PD患者影响的临床研究。

食欲素受体拮抗剂

在以下段落中，我们回顾了评估食欲素受体拮抗剂作为具有潜在抗惊恐特性的新型药物的临床前(表1)和第I期临床研究(表2)。

临床前研究

一项研究⁴⁵表征了食欲素-1受体(OX1R)拮抗剂化合物56。作者将其特性与标准OX1R拮抗剂SB-408124、SB-334867和GSK-1059865在啮齿动物实验中进行了比较。他们证明，这种新型化合物56具有穿透大脑的能力，以及非常高且选择性的OX1R亲和力和拮抗作用，没有任何催眠效果。由于化合物56的表现优于比较剂，因此被选用于以下描述的实验中。作者在两种应激诱导高觉醒状态的大鼠模型中评估了不同剂量的化合物56活性，即外部、外感受性威胁(即，笼子交换)和内部、内感受性身体状态威胁(即，惊恐易感大鼠中静脉注射NaLac惊恐诱发³⁹)。为了本综述的目的，我们重点关注NaLac惊恐诱发模型的结果。总体而言，在这种惊恐易感性大鼠模型中，化合物56显著减弱了对静脉注射NaLac的行为和心血管反应。在整个过程中未发现镇静副作用(详情见表1)。

为了测试OX1R拮抗剂可能在调节惊恐相关行为和自主神经反应方面比食欲素-2受体(OX2R)拮抗剂发挥更突出作用的假设，其他作者⁴⁶在幼稚大鼠中应用20%二氧化碳(CO₂)惊恐诱发模型，以识别和比较以下三种食欲素受体(OXR)拮抗剂的潜在抗惊恐特性：化合物56(SORA1，选择性ORX1拮抗剂)、双OX1/2R拮抗剂(DORA-12)(suvorexant的近结构类似物)，以全局抑制食欲素活性，以及OX2R拮抗剂JnJ10397049(SORA2，选择性ORX2拮抗剂)。除了这些化合物外，苯二氮卓类药物劳拉西泮被用作具有惊恐溶解特性的阳性对照。最后，选择性较低的ORX1拮抗剂SB334867(即，它也对非食欲素受体具有脱靶亲和力)被测试，尽管对其水解不稳定性⁴⁷的担忧使其不太适合作为未来开发的候选物。作者发现，选择性ORX1拮抗剂能够减少20% CO₂诱导的行为和心血管反应，而双OX1/2R拮抗剂仅减弱了20% CO₂诱导的行为。相反，选择性OX2R拮抗剂既不能减少20% CO₂诱导的行为，也不能减少心血管反应。与劳拉西泮相反，食欲素受体拮抗剂没有表现出镇静副作用(详情见表1)。

随后的一项研究⁴⁸报告了JNJ-54717793的全面药理学表征，这是一种新型OX1R拮抗剂，并使用NaLac和20% CO₂惊恐诱发模型测试了其潜在的抗惊恐特性。作者证明了JNJ-54717793穿透大脑的能力，以及其对OX1Rs的高且选择性的亲和力和拮抗作用，对大鼠和小鼠的自发睡眠没有显著影响。总体而言，这种化合物减弱了NaLac和20% CO₂诱导的心血管和行为反应，没有镇静副作用(详情见表1)。

最后，最近一篇文章⁴⁹提供了JNJ-61393215的转化评估，这是一种新型化合物，对OX1Rs发挥选择性拮抗作用。作者对该化合物进行了全面的体外和体内药理学表征。他们评估了JNJ-61393215在CO₂惊恐诱发模型诱导的惊恐相关反应上的潜在抗惊恐特性，该模型在大鼠和人类中均适用。下一部分描述了一系列人类研究。体外表征显示，JNJ-61393215对OX1R具有高亲和力、效力和选择性。在体内，在大鼠中，作者使用上述研究中使用的相同20% CO₂惊恐诱发模型，发现JNJ-61393215可以阻断对CO₂吸入的类焦虑行为反应(在社交互动测试中测量)，并且仅在最高剂量下减弱CO₂诱导的心血管反应。该化合物没有表现出明显的镇静副作用，并且在基线条件下对睡眠-觉醒状态影响最小(详情见表1)。

第I期临床研究

在同一文章中⁴⁹，作者进行了一系列首次人体进行的第I期单次和多次递增剂量研究(SAD和MAD研究，分别)，以提供新型选择性OX1R拮抗剂JNJ-61393215的药理学表征，包括其耐受性和安全性。他们还探索了其在35% CO₂双吸入挑战诱导的惊恐反应上的潜在抗惊恐特性(MAD研究，第2部分)。所有研究均在健康(根据筛选时的临床实验室测试、身体和神经系统检查定义)成年男性志愿者中进行。我们主要关注有关化合物抗惊恐特性的结果，而仅简要总结了SAD和MAD第1部分研究的主要结果。在双盲、随机、安慰剂对照SAD研究中，8个队列的参与者(参与者总数：72)在空腹条件下接受了单次递增(从1至90 mg)口服剂量的JNJ-61393215或安慰剂。在双盲、随机、安慰剂对照MAD研究(第1部分)中，4个队列的参与者(参与者总数：32)在空腹条件下接受了JNJ-61393215(即，5、15、45和90 mg)或安慰剂的多次递增剂量。总体而言，SAD和MAD第1部分研究表明JNJ-61393215具有可接受的安全性。JNJ-61393215相关的不良事件发生率与安慰剂无差异，最常见副作用(如头痛、嗜睡、味觉障碍)的严重程度为轻度。即使使用最大剂量(估计受体占有率>95%)，也没有发生嗜睡。39名参与者在筛选期间对35% CO₂双吸入惊恐激发挑战表现出敏感性，被纳入一项随机研究，该研究包含两种活性化合物(即JNJ-61393215和活性对照阿普唑仑)和安慰剂。遵循了为期7天的四治疗三臂2x2交叉设计。JNJ-61393215的剂量为25 mg(估计受体占有率>93%)或90 mg(估计受体占有率>98.5%)，每日一次，而阿普唑仑1 mg则每日两次给药(MAD研究第2部分，详情见表2)。在六天的活性治疗或安慰剂后，参与者接受了35% CO₂双吸入挑战。用于比较每个组中活性治疗与匹配安慰剂的结果测量是惊恐症状列表(PSL)-IV评分，用于测量CO_2-诱导的症状。结果针对固定和随机效应进行了控制，基线PSL-IV评分被用作协变量。进行了功效计算以确定适当的样本量，使用估计的PSL-IV总分显著变化。90 mg JNJ-61393215和阿普唑仑治疗均显著减少了CO₂诱导的症状，而25 mg JNJ-61393215未产生显著效果。JNJ-61393215或阿普唑仑均未对CO₂挑战的心血管反应产生任何影响(文章中未显示数据)(详情见表2)。

最后，一项第I期双盲、安慰剂对照、随机MAD研究(研究1)评估了口服活性、可逆、脑穿透选择性OXR1拮抗剂ACT-539313的药代动力学和药效学⁵⁰。还检查了该化合物的耐受性和安全性。此外，作者进行了一项初步第I期研究，旨在使用CO₂挑战评估其潜在的抗惊恐特性，该挑战包括连续吸入空气、7.5% CO₂和35% CO₂-单次呼吸(研究2)。对于本综述，我们主要关注研究2，而仅简要总结了研究1的主要结果。两项研究均在身体和心理健康的成年志愿者中进行。

研究1包括28名健康参与者，在进食条件下接受多次递增口服剂量的ACT-539313(高达每天两次200 mg)。使用全面的测试电池评估该化合物对中枢神经系统(CNS)功能的可能药效学影响。发现了扫视峰值速度的小幅降低和不稳定跟踪表现，无剂量依赖性或对警觉性或视动性能的显著损害。最常报告的副作用是嗜睡，在200 mg剂量下，而未发现严重不良事件。

研究2(详情见表2)采用随机、双向交叉设计，包括30名女性和男性参与者。使用了200 mg的ACT-539313剂量。进行了功效计算以确定适当的样本量，使用估计的由7.5% CO₂-吸入引起的焦虑视觉模拟量表(VAS)变化⁵¹。总体而言，ACT-539313和安慰剂在CO₂吸入期间的主观惊恐相关测量或客观参数上没有显著差异。

报告了ACT-539313具有潜在的普遍抗焦虑特性的有限迹象，表现为在ACT-539313与安慰剂相比，空气吸入期间焦虑减少，以及7.5% CO₂吸入期间广泛性焦虑症状减少(详情见表2)。

已获批用于非精神科用途的药物临床研究

在以下段落中，我们回顾了评估在PD患者中使用用于结核病治疗的抗生素D-环丝氨酸(DCS)和一般麻醉剂氙气的有效性的临床研究(表3)。

D-环丝氨酸

D-环丝氨酸(DCS)最近在一项随机、双盲、安慰剂对照增强研究中进行了研究，该研究在从普通人群中招募的PD(有或无广场恐怖症)小样本参与者中进行⁵²。目的是评估250 mg DCS单次口服剂量是否能够影响与恐惧相关的神经认知标志物。参与者在单次会话认知行为疗法(CBT)前两小时接受DCS。主要结果是威胁偏见对恐惧面孔的反应时间，而次要结果是杏仁核对威胁的反应性。这些评估在治疗访问后一天进行。其他次要结果包括临床症状变化，通过多项自我和临床医生管理的心理测量问卷在整个6个月随访中进行测量。随机化序列(由自动随机数生成器生成)、掩蔽、治疗分配和分发计划在研究期间保证隐蔽。一位经验丰富的临床心理学家提供了单次会话CBT，持续约60分钟，包括认知准备和心理教育、对恐惧诱发情境和身体感觉的暴露，以及认知事后讨论。招募了每组16名参与者，以达到70%的检测安慰剂和DCS之间威胁偏见差异的效力(效应大小，d= 0.8; p= 0.05)。与安慰剂组相比，DCS组在治疗后一天对恐惧面孔的威胁偏见和杏仁核对威胁的反应性降低。治疗1个月后，DCS组的广场恐怖回避恢复比安慰剂组更大，而在6个月随访期间，两组之间的显著差异消失。在研究的任何时间点，两组在连续的特定惊恐临床测量上没有显著差异(详情见表3)。

氙气

在一项6个月开放标签研究中，评估了氙气吸入在无(第1组)和有(第2组)其他精神共病的PD参与者样本中的有效性⁵³。参与者接受了6-7次亚麻醉浓度的吸入。通过面罩输送氙气-氧气混合物，每次吸入持续2.5-4分钟，同时连续监测心血管参数和氧饱和度。在两组中，一般焦虑症状(通过医院焦虑和抑郁量表(HADS-A)的焦虑相关子评分测量)在3次氙气吸入后显著减少。在治疗结束时，所有参与者都处于"HDS-A正常"类别(在治疗开始时，所有参与者都处于"临床严重焦虑"类别)。同样，通过Zung自评焦虑量表测量的焦虑症状从治疗开始时对应"高水平焦虑"的评分显著减少到第1组和第2组在治疗结束后1个月和6个月对应"无焦虑"和"最低程度焦虑"的评分。没有统计分析，仅对临床总体印象(CGI)量表评分和惊恐发作(PAs)进行了描述性报告。CGI量表的严重程度和改善子量表显示两组在治疗开始时PD严重程度相似，第1组在3次氙气吸入后改善更大，并在最终时间点保持这种趋势。在6个月随访时，两组均无PAs，而每月有限症状PAs的频率非常低(第1组0.3，SD = 0.46；第2组1.0，SD = 2.64)。未报告PA评估方法的解释。总体而言，氙气耐受性良好。在因头痛和头晕退出的五名参与者中的四名中，发现了轻度血管性脑部有机疾病，使他们对氙气副作用更敏感(详情见表3)。

讨论

我们回顾了过去6年的临床前和临床(第I-III期)药理学研究。我们考虑了在开发新型机制抗惊恐化合物或在使用已授权用于非精神科用途且与推荐用于PD的药物药效学不同的药物方面是否取得了进展。我们综述的一个局限性是该协议之前未注册。

我们发现了关于食欲素受体拮抗剂抗惊恐特性的令人鼓舞的研究，以及关于氙气的有趣初步发现，而DCS似乎不值得增加PD中CBT的有效性。

新型机制化合物研究

最新的临床前研究支持选择性食欲素-1受体(OX1R)拮抗剂作为有希望的新型机制抗惊恐化合物，确认并扩展了先前的结果³³。相比之下，选择性食欲素-2受体(OX2R)拮抗作用与显著的抗惊恐效果无关。

回顾的临床前研究共同表明，不同的选择性OX1R拮抗剂显著减少了对最有效的跨物种转化实验模型诱导PAs的行为和心血管反应，即在幼稚大鼠中吸入CO₂³⁸或在惊恐易感大鼠中输注NaLac³⁹。相比之下，双OX1/2R拮抗剂DORA-12仅减弱了20% CO₂诱导的行为。这种效果被认为主要与其OX1R拮抗作用相关，因为在同一研究中，选择性OX2R拮抗剂既不能减少20% CO₂诱导的行为，也不能减少心血管反应⁴⁶。此外，与苯二氮卓类药物相反，OX1R拮抗剂在任何研究的程序中均未引起明显的镇静副作用。然而，所有回顾的临床前研究的主要一般局限性是缺乏呼吸参数的评估。因此，尚不确定测试的OX1R拮抗剂是否能够改变CO₂/NaLac诱导的惊恐相关呼吸反应。人类惊恐中呼吸症状和功能的参与已得到充分证实^7,54，并且在小鼠中已证明惊恐相关的CO₂诱导呼吸反应³⁸。此外，最近的一项动物研究将大鼠中由新生期母婴分离诱导的"类PD"呼吸表型在CO₂吸入后过度通气与雌性中食欲素神经元的雌二醇调节紊乱联系起来。这种失调使食欲素神经元去抑制并在下丘脑中增加食欲素-A水平，而OX1R拮抗剂减少了对CO₂的过度通气⁵⁵。因此，未来具有OX1R拮抗剂的临床前研究应包括呼吸评估，以更好地表征和支持OXR1拮抗剂的抗惊恐特性。事实上，在临床前研究中扩大科学依据的、客观的惊恐相关变量的范围，如呼吸参数，可能会增加结果的转化有效性，并减少与行为推断评估相关的偏差风险，其转化有效性可能更不确定和值得商榷。

将选择性OX1R拮抗剂的临床前研究转化为潜在临床应用的尝试仅产生了两项最近发表的第I期研究^49,50，结果相互矛盾。

一项研究⁴⁹发现，选择性OX1R拮抗剂JNJ-61393115在健康男性样本中显著减少了由双肺活量35% CO₂吸入引起的惊恐症状。这是一种有效的程序，可在未患PAs或PD的个体中诱发符合PA标准的反应³⁸。这些结果与作者使用相同化合物在大鼠中对20% CO₂诱导的类惊恐反应的有利效果部分一致⁴⁹。该研究的优势在于仅纳入了在筛选期间对相同35% CO₂惊恐激发挑战表现出敏感性的参与者，以降低可能削弱识别化合物抗惊恐活性风险的"地板效应"。不幸的是，JNJ-61393115对人类惊恐相关的CO₂诱导生理反应的有效性仍有待确定，因为未评估对CO₂吸入的呼吸反应。由于程序中出现的这些参数的显著个体间变异性，对心血管参数缺乏影响的明显缺乏难以解释⁴⁹。另一个局限性是CO₂挑战期间恐惧视觉模拟量表(VAS)的变化未用作结果测量。由于VAS恐惧通常包括在用于识别CO₂诱导PAs的标准中³⁸，缺乏这一测量可能部分削弱了关于化合物抗惊恐效果的结论。最后，还应在考虑临床前和临床证据表明女性中食欲素系统表达更高的情况下，评估结果对女性的普遍性⁵⁶。

考虑到这些缺点，该化合物对CO₂诱导惊恐症状的初步效果，加上其良好的短期安全性和耐受性概况，表明这种新型化合物值得在临床研究中进一步研究，可能涉及PD患者。

相反，在另一项发表的第I期研究中测试的不同的选择性OX1R拮抗剂(ACT-539313)，也包括少量女性⁵⁰，没有显示任何特定的抗惊恐效果，而表现出潜在的普遍抗焦虑特性。然而，这种概念验证研究存在两个主要局限性，可能损害了检测化合物潜在抗惊恐效果的能力。第一个局限性是使用了特定的顺序吸入程序，包括一次35% CO₂吸入，该程序尚未完全验证可在健康个体中诱导PAs。第二个是可能与未基于对CO₂的敏感性筛选参与者相关的地板效应。

关于OX1R拮抗剂的这一药理学研究与当前关于食欲素(OX)系统、OXR1s和惊恐病理生理学之间假定联系的知识一致。兴奋性OX神经肽源自前体前前体OX，由围穹窿(Pef)和外侧下丘脑神经元产生，并通过OX1Rs和OX2Rs发挥作用。OX系统调节多种不同的生物过程，包括化学感受以及对增加的CO₂或降低的H+的呼吸和心血管及行为反应，这些对PAs特别相关⁴⁶。几项研究将暴露于20% CO₂吸入的幼稚大鼠的惊恐相关行为和心血管反应，或暴露于NaLac输注的惊恐易感大鼠，与下丘脑OX神经元和心血管脑干回路中的细胞活性增加联系起来。相反，在前前体OX敲除大鼠中，NaLac诱导的类惊恐反应被阻断，这减少了对吸入CO₂的通气反应。当将OX1拮抗剂输注到幼稚大鼠的脑桥中缝时，也获得了后一效果^57–60。除了中脑中缝外，OX1Rs位于其他被认为参与人类PAs和对内部威胁的防御/情绪反应的大脑区域，如蓝斑、脑干呼吸心血管核和导水管周围灰质，并且它们也位于边缘系统^60,61。相反，OX2Rs主要位于促进觉醒的系统中，如组胺系统⁴⁶，因此与惊恐无关。值得注意的是，关于转化研究，人类和大鼠形式的OX-A和OX1R之间的保守性非常高，分别为100%和94%⁴⁶。最后，在人类中的初步研究发现食欲素受体基因多态性与伴有AG的PD^62,63以及具有惊恐症状的个体脑脊液(CSF)中增加的OX⁵⁹之间存在关联。推荐的抗惊恐药物SSRI舍曲林的长期治疗降低了抑郁症患者的CSF OX水平，而抗抑郁药安非他酮(一种无抗惊恐活性的抗抑郁药)则没有⁶⁴。

总之，OX1R拮抗剂减少动物模型中对CO₂/NaLac的高敏感性(人类惊恐的生物标志物^7,16)的能力鼓励未来将这些化合物开发为PD患者中PAs的潜在新治疗。尽管非常有限，但初步临床发现支持了这一可能性，表明JNJ-61393115等化合物值得进一步临床研究。我们未发现正在进行的关于OXR1拮抗剂用于PD的临床试验。相比之下，一项使用双OX1/2R拮抗剂suvorexant(一种获批用于治疗失眠的药物)的试点、随机安慰剂对照临床试验正在活跃进行，以评估其对PD个体中OX血液水平和35% CO₂挑战反应的影响(临床试验注册号：NCT02593682)。

最后，OX1R拮抗剂还参与减弱恐惧条件反射过程和增强恐惧消退过程^65–67。这些化合物可能对PD具有潜在的额外治疗效果，作用于条件反应和惊恐相关恐怖症^7,16。

已获批用于非精神科用途的药物研究

关于在PD患者(有/无精神共病)中吸入亚麻醉浓度氙气的可能抗惊恐特性的有趣前景，来自一项涉及中等规模PD患者组的6个月开放标签研究⁵³。氙气是一种获批的麻醉剂，不产生代谢物。氙气通过在多个位点产生抑制作用来降低兴奋性神经传递，包括谷氨酸能NMDA受体(氙气与甘氨酸竞争)和其他位点，如AMPA-、5-HT3-和烟碱受体⁶⁸。

研究中使用的程序迅速降低了PD的总体临床严重程度和一般焦虑症状，导致治疗后6个月无PAs，具有良好的安全性和耐受性概况。该研究存在若干局限性，包括开放设计、对某些结果测量的描述性报告而无统计分析、对试验期间评估PAs使用方法的定义缺失。此外，尚不清楚在存在精神共病的患者亚组中，焦虑和惊恐症状的显著减少在多大程度上归因于同时减少的非惊恐类型的精神症状。因此，尽管前景广阔，但结果应被视为初步和临时的，并需要通过应用更严谨方法学的研究来确认。一致地，一项在PD患者中进行氙气吸入的双盲、随机、安慰剂对照临床试验已计划(临床试验注册号：NCT04432155)，尽管尚未招募患者。

氙气的潜在抗惊恐特性与其药效学特征一致，主要是减少谷氨酸能神经传递。谷氨酸调节参与惊恐反应和防御反应的多个脑回路，如PeF下丘脑区域、导水管周围灰质和食欲素系统。此外，它影响几种惊恐相关神经递质，如5-羟色胺和去甲肾上腺素^39,69。对于在惊恐易感大鼠中发生类惊恐反应，必须激活谷氨酸受体³⁹。在人类中，提出了惊恐与谷氨酸能和GABA能系统失衡之间的联系，并发现了PD与编码催化谷氨酸转化为GABA的酶(即谷氨酸脱羧酶)的基因多态性之间的关联^70,71。因此，调节谷氨酸能系统可能是治疗PAs的有利方法。最后，与其他NMDA受体阻滞剂(如氯胺酮)不同，氙气在NMDA受体甘氨酸位点的作用机制⁶⁸不会产生拟精神病效应，从而使其特别适合转化为临床精神病学环境。

最新随机安慰剂对照临床研究中DCS⁵²的结果与我们其他地方回顾的关于其作为PD中CBT增强剂有效性的其他近期令人失望的发现一致²³。DCS，一种获批用于结核病的抗生素，在临床精神病学研究中受到关注，因为在临床前研究中，这种化合物通过在谷氨酸能NMDA受体上发挥部分激动作用，促进了条件性恐惧的消退⁷²。

不幸的是，与安慰剂相比，在整个6个月研究期间，单次会话CBT干预前给予DCS在改善任何特定惊恐的连续临床测量方面没有显著差异。在用DCS治疗的亚样本中，1个月随访时广场恐怖回避的临床恢复更大，但优势在后续随访中消失。由于样本量非常小，不能排除II型错误。然而，这种药物似乎不值得作为PD治疗中CBT的增强策略。

结论

总之，最新的临床前发现扩展了先前关于OXR1拮抗剂作为新型机制抗惊恐化合物的有希望的迹象。将临床前研究转化为潜在临床应用的尝试仍处于早期阶段，因为只有两项发表的第I期研究可用，结果喜忧参半。然而，尽管非常有限，但一些令人鼓舞的临床发现表明选择性OXR1拮抗剂JNJ-61393115可能在人体中发挥抗惊恐作用。总体而言，这一研究支持对OXR1拮抗剂进行进一步临床研究的有用性。关于氙气可能对PD患者具有抗惊恐效果的非常初步的迹象出现，但需要确认。相反，目前DCS似乎不太可能作为PD中CBT的增强剂。

与我们之前关于这一主题的综述⁷相比，已取得进展，包括在临床前研究中引入CO₂惊恐激发以增加结果的转化有效性；不幸的是，与惊恐非常相关的呼吸参数尚未被考虑。同样，在未来的临床研究中，包括客观的惊恐相关生理参数(如心肺参数)，并扩大35% CO₂惊恐激发挑战的使用，可能比仅使用临床测量允许对新化合物的抗惊恐特性得出更可靠的结论。此外，考虑基于临床症状和生物学特征的PD患者的现象学特征⁷，可能帮助研究人员了解某些化合物是否特别适合具有特定临床和/或生理特征的患者。然而，由于我们不太可能很快有新批准的PD药物，增加努力开发基于每个个体患者特征的推荐抗惊恐药物的更个性化使用，可能允许在相对较短的时间内改善PD的结果^7,23。

【全文结束】