艰难梭菌感染（CDI）造成了巨大的发病、死亡和经济成本，是典型的由微生物组介导的人类疾病。抗生素暴露是CDI的主要风险因素；抗生素，甚至包括主要在上消化道吸收的口服药物，都可能显著破坏下肠道（即肠道）的微生物组。此外，早期证据表明，许多其他口服处方药也会通过影响肠道内数万亿细菌、真菌和古菌的生长或功能，从而影响健康的肠道微生物组。处方药的使用在全球持续攀升，2018至2023年间，规定日剂量增加了超过4000亿，预计到2028年还将再增加4000亿。与此同时，现代药典（即用作药物的化学品、药物和其他物质）继续扩大，从抗生素到心血管药物等各类药物的使用都在增加。多重用药也很常见，尤其在老年人群中，高达45%的人同时服用多种药物。
在当前现代药物广泛且不断增加暴露的背景下，理解其意外后果变得日益关键；CDI被独特地定位为衡量对微生物组影响的指标。鉴于处方量创历史新高，即使是微小的微生物组效应，通过个体CDI风险的微小变化来衡量，也可能对人类健康产生巨大的累积性人群水平影响，尤其是当这些影响被外推到CDI之外时。布朗等人在本期《传染病杂志》上的研究，通过详细审视大量口服药物对CDI的个体和人群风险，增进了我们的理解。
在他们的研究中，布朗等人采用了一项病例-队列观察性设计，分析了安大略省药物福利计划（Ontario Drug Benefit program）的数据，该计划是一个面向65岁及以上人群的大型公共药物资助项目，时间跨度为2018年至2023年。在构建纵向队列时，研究人员将研究人群限制在66岁及以上，以捕捉前一年的回顾性门诊药物暴露情况。新发CDI病例的定义为：实验室检测阳性、住院且国际疾病分类第十次修订版编码有CDI诊断、或口服万古霉素或非达霉素处方，以最先出现者为准。在任何一个符合病例定义的受试者日中，将先前的暴露与一个0.01%随机（非匹配）的、不符合病例定义受试者日的样本进行比较。作为对照的受试者后来可能成为病例，但一旦个体成为病例，就不能再作为对照。
除了对至少100名对照者配发的任何门诊口服药物的先前暴露外，分析中还包含了多种协变量，包括年龄、地区、年份和季度（符合病例标准时）、先前住院/重症监护/长期护理机构停留情况，以及合并症，包括炎症性肠病（IBD）和其他17个查尔森合并症指数组成部分。通过改变模型调整（主要和次要分析均进行调整）、考虑既往用药的暴露期（主要分析为-1至-90天；次要分析为-7至-90天）以及排除近期住院导致的病例（主要分析为-3至-30天；次要分析为-1至-90天，否则会混淆门诊CDI风险的估计），进行了主要、次要和5项敏感性分析。
从公共卫生的角度来看，布朗等人评估每种药物对CDI的人群归因风险（PAR）是值得称赞的，因为这量化了人群中的真实负担，而比值比（OR）仅仅是关联强度。基于他们对超过16,000例病例和超过50万例对照的分析，他们发现，在主要和次要分析中，分别有19%（64/335）和11%（36/330）的药物与CDI有显著正相关（OR>1），而2%（8/335）和5%（17/330）的药物有显著负相关。同时，在所有分析的药物中，在主要和次要分析中，分别有15种和10种药物的PAR>2%，2种和9种药物的PAR<-2%。基于主要和次要分析，抗生素分别占药物相关PAR的35%和53%。这些抗生素相关PAR中，超过80%归因于阿莫西林-克拉维酸、氟喹诺酮类、头孢菌素类和克林霉素。
几种非抗生素药物在主要和次要分析中也具有大于2% 的人群归因风险（PAR），包括泮托拉唑、富马酸亚铁、可待因-对乙酰氨基酚、洛哌丁胺和美沙拉嗪。泮托拉唑展示了高使用率的影响，尽管比值比（OR）升高相对较小，但人群归因风险（PAR）却更大，而洛哌丁胺风险的结果可能是由于原发症偏倚。美沙拉嗪是一种常用于治疗炎症性肠病（IBD）的抗炎药物，它可有效减少某些类花生酸（包括对艰难梭菌感染（CDI）有保护作用的前列腺素）的产生，这可能解释了这一发现。尽管布朗等人控制了IBD诊断，但美沙拉嗪的人群归因风险（PAR）也可能是由IBD的诊断不足和/或记录不完整所致。在9种显示保护作用的人群归因风险（PAR）小于-2% 的药物中，最值得注意的是二甲双胍、氨氯地平和他汀类药物（瑞舒伐他汀、阿托伐他汀）。根据人群归因风险（PAR），二甲双胍是领先的保护性药物。作为控制糖尿病的维持药物，这暗示它可能是一种重要的保护剂。
布朗等人还进行了一项新颖的meta回归分析，基于Maier等人的工作，评估药物对微生物组成员的抗菌作用与艰难梭菌感染（CDI）风险的关系。在Maier等人的研究中，对药物进行了体外测试，检测其对艰难梭菌以及39种共生肠道细菌的活性。抗菌活性谱被描述为针对艰难梭菌与共生菌，后者进一步分层为仅针对厌氧共生菌、丁酸盐生产者或胆盐水解酶生产者的活性，这三者都是微生物组提供的抵御艰难梭菌感染的关键要素。Meta回归表明，体外抗共生菌活性与艰难梭菌感染风险显著相关，尽管各共生菌分层之间没有差异。
通过研究口服药物对艰难梭菌感染风险和肠道微生物组共生菌的影响，布朗及其同事的工作是将微生物组效应转化为健康效应的一个进步。除了艰难梭菌感染，还有其他感染和与感染相关的状况与人类肠道微生物组存在未被充分认识的联系。复发性尿路感染、虚弱患者的血流感染和脓毒症都与微生物组及其在防止定植和病原体过度生长方面的作用有关，这对于防止抗菌素耐药性的传播也至关重要。除了这些与感染相关的疾病，越来越多的慢性疾病，从过敏和特应性疾病到代谢甚至神经系统疾病，人类肠道微生物组可能都发挥着作用。
虽然我们强调了这项研究的新颖性和优势，但也存在一些值得讨论的局限性。首先，布朗等人没有纳入药物暴露的持续时间。这是一个重要的局限性，因为抗生素暴露增加会增加艰难梭菌感染的风险。此外，药物与人类微生物组的相互作用可能比观察性流行病学研究中容易解释的更为复杂。例如，考虑到老年人中多重用药的频率和增加，复杂的联合药物对微生物组的影响无法在他们的分析中得到解释。尽管meta回归是表征微生物组影响的可贵尝试，但即使是对单个药物抗共生菌活性的全面表征，也无法捕捉到执行群落功能（例如，初级胆汁酸转化）的微生物群落及其复杂的相互依赖性。需要更先进的微生物组测量方法。此外，任何观察性研究都预期存在残留混杂因素，并在他们的讨论中得到了强调。四环素的比值比（主要分析为6，次要分析大于8）似乎与现有文献不一致，残留混杂是一个可能的原因。
关于用于meta回归的药物对微生物组影响的源数据，2018年Maier的研究仅限于在单一药物浓度（20微摩尔）下测试对仅1-2株（共38种）筛选菌株的活性。这些菌株主要来自生物菌株库/收藏，可能无法代表当前人类肠道微生物组中的耐药性；当然，他们测试的高度易感的艰难梭菌菌株并未考虑获得性耐药在流行菌株中的作用。在评估药物（尤其是抗生素）对微生物组的影响时，我们必须将微生物组视为在人类群体中不断进化的。例如，有证据表明，对共生菌的四环素耐药性可能更普遍，反映了四环素使用量的差异；如果Maier等人测试了更现代的菌株，这一点可能会得到反映。Maier等人估计了现实世界的肠道浓度，并得出结论，对于大多数药物，该浓度将远高于他们测试的20微摩尔浓度。然而，一个例外是二甲双胍，在20微摩尔浓度下几乎没有抗共生菌活性，但在更能反映估计肠道水平的更高浓度下，对22个测试菌株中的3株显示出显著活性。
最后，将抗艰难梭菌活性与共生菌活性之间的权衡简化为艰难梭菌感染风险，这受到以下事实的复杂影响：保护性的抗艰难梭菌活性仅在患者接受药物期间持续，而破坏性效应则更持久（即微生物组疤痕），可能需要更长的回顾性药物暴露窗口才能完全捕捉。鉴于药物对微生物组的广泛下游效应及其在现代医学中产生巨大人口效应的潜力，未来开发可用于药物开发和预测患者预后的微生物组影响生物标志物可能具有价值。由于药物暴露与传染病结果之间的时间间隔较短，我们可能会在慢性病之前看到传染病微生物组生物标志物开发的进展。布朗等人的报告凸显了这一领域工作的需求和未来机遇。
注释
财务支持。 本研究未获得财务支持。
免责声明。 本研究的发现和结论是作者的观点，不一定代表美国疾病控制与预防中心的官方立场。
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