皮肤有两种成体干细胞：表皮干细胞和毛囊干细胞。它们的职责看似明确：维持皮肤或毛发的生长。然而，正如洛克菲勒大学的研究显示，毛囊干细胞（HFSCs）可以“转岗”，在皮肤受伤时参与皮肤修复。这些细胞是如何知道该转换角色的呢？
最初发现这一现象的研究团队现已确认，向毛囊干细胞发出暂停毛发周期、投入皮肤修复的关键信号是一种综合应激反应（ISR），该反应会引导干细胞将能量保留用于关键任务。
在皮肤中，营养缺乏会通过一种非必需氨基酸——丝氨酸——被感知，这种氨基酸存在于肉类、谷物和牛奶等常见食物中。他们在最近发表在《Cell Metabolism》上的研究中指出，当丝氨酸水平下降时，ISR被激活，导致毛囊干细胞减缓毛发生产。如果皮肤在营养缺乏的同时受伤，ISR水平进一步升高，完全停止毛发生长，转而集中精力进行皮肤修复。这种优先级调整加快了愈合过程。
“丝氨酸缺乏触发了一种高度敏感的细胞‘调节旋钮’，使细胞命运转向皮肤修复，而远离毛发生长，”该研究的第一作者Jesse Novak表示。他目前是Weill Cornell的Tri-Institutional MD-PhD项目的一名MD-PhD学生，此前在Elaine Fuchs领导的洛克菲勒大学Robin Chemers Neustein哺乳动物细胞生物学与发育实验室攻读博士学位。
“我们的研究结果表明，通过饮食或药物调节丝氨酸水平，我们或许可以加快皮肤伤口的愈合。”
兼职修复
成体组织中存在干细胞库，它们严格平衡细胞的增殖、分化和更新，以维持稳态（即正常功能）和修复伤口。但它们的代谢需求仍知之甚少。在这项研究中，Novak旨在识别在日常运作中维持干细胞活跃的代谢因素，并追踪在损伤迫使毛囊干细胞“兼职”参与伤口修复时的变化。
“我们大多数皮肤伤口来自擦伤，破坏了皮肤的上层。这个区域通常有一群干细胞负责伤口修复。但当这些细胞被破坏时，就会迫使毛囊干细胞带头进行修复，”Novak说。“基于此，我们认为通过伤口愈合过程追踪这些皮肤细胞，是一个非常好的模型，可以测试代谢物是否以及如何调节这一过程。”
Fuchs实验室的先前研究显示，癌前皮肤干细胞会依赖于体内循环的丝氨酸，并且通过限制饮食中的丝氨酸可以阻止这些细胞完全癌变。这些研究证明丝氨酸是肿瘤形成的关键调节因子，并推动了以无丝氨酸饮食作为癌症治疗手段的临床试验。但此前没有人了解饮食中缺乏丝氨酸会如何影响正常组织的功能。因此，Novak选择这种氨基酸作为研究重点。
研究团队通过两种方式对毛囊干细胞施加代谢压力：要么在饮食中剥夺丝氨酸，要么通过基因手段在小鼠中选择性阻止毛囊干细胞合成丝氨酸。他们发现，丝氨酸与ISR直接且持续地交流，ISR是一种在组织状态失衡时激活的触发机制。当丝氨酸储备不足时，HFSCs会降低毛发生长，因为毛发生长需要大量能量。
接着，团队将注意力转向另一个压力挑战——伤口修复。他们发现，受伤后，ISR也会在HFSCs中激活。此外，当小鼠同时经历丝氨酸缺乏和受伤时，这种平衡进一步向伤口修复倾斜，抑制毛发再生并优先进行伤口修复。通过这种方式，ISR测量整体组织压力水平，并相应地优先安排再生任务。
“没有人喜欢掉头发，但在压力时期生存是首要任务，修复表皮优先于毛发再生，”Fuchs说。“缺少一块头发对动物来说不是威胁，但未愈合的伤口才是。”
命运的抉择
显然，低水平的丝氨酸对干细胞的命运和行为有显著影响。但反过来呢？例如，大量摄入丝氨酸能否促进毛发生长？
不幸的是，对于那些遭受脱发困扰的人来说，身体对循环中的丝氨酸有严格调控。当Novak给小鼠喂食正常水平六倍的丝氨酸时，它们的丝氨酸水平仅上升了50%。
“不过，我们确实发现，如果我们阻止干细胞自身合成丝氨酸，并通过高丝氨酸饮食补充其损失，我们能够部分恢复毛发再生，”Novak补充道。
下一步，研究团队将探索通过减少饮食中的丝氨酸或影响丝氨酸水平或ISR活性的药物来加快伤口愈合的潜力。他们还想测试其他氨基酸，以确定丝氨酸是否在影响方面具有独特性。
“总体而言，干细胞根据所经历的压力水平做出细胞命运决定的能力，很可能对组织在资源稀缺时期优化再生能力具有广泛意义，”Fuchs总结道。
更多信息： Jesse S.S. Novak 等人，《The integrated stress response fine-tunes stem cell fate decisions upon serine deprivation and tissue injury》，Cell Metabolism (2025)。DOI: 10.1016/j.cmet.2025.05.010
期刊信息： Cell Metabolism
来源： Rockefeller University
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