(宾夕法尼亚州立大学) 每年，全球制药产业生产数万亿剂药物。制造这些药物涉及多个阶段，随着每个步骤的进行，污染的风险也会增加。因此，在任何药物被给予患者之前，哪怕一滴都必须经过灭菌处理。作为一名制药制造领域的研究员，我的工作是调查不同药物和过滤器的特性如何影响通过特定方法对药物进行灭菌的效果。即使在顺利的情况下，确保药品安全同时保持产品完整性，仍然是一个持续存在且技术细节上颇具挑战性的难题。然而，随着医疗疗法日益复杂，保护这些药物免受细菌污染的目标正面临前所未有的瓶颈，包括因材料脆弱导致的全球性药物短缺、监管压力以及紧张的供应链。
从污染到危机
无菌过滤充当着制造药物与患者之间的屏障。当这道屏障失效时，污染对患者和制造商都代价高昂。
2012年，新英格兰配药中心爆发了大规模真菌性脑膜炎疫情。由于制造过程中灭菌不充分和无菌条件差，用于硬膜外注射的药物在药房被真菌“喙枝孢菌”污染。这一疏忽导致了超过750人感染，60多人死亡。
2021年，一家制造商用于超声检查的多用途凝胶受到污染，导致美国10个州爆发了“稳定伯克霍尔德菌”的细菌感染疫情。大约14例死亡与该制造商对成品的检测不当、原材料检验不足以及缺乏环境控制有关。
除了对患者造成伤害的法律后果外，制药公司在过滤失败时也面临着巨大的财务风险。
虽然在制造过程中维持灭菌流程有成本，但生产灭菌不充分的产品会带来最高的成本。如果某个过滤器在常规检查中未能通过确认其去除杂质能力的测试，那么整批药品都必须被丢弃。这会给公司带来巨大损失。
行业报告指出，与污染相关的批次失败可能导致数百万美元的损失，这不仅仅来自丢弃的产品，还包括调查成本和生产停工。
无菌过滤的工作原理
无菌过滤涉及迫使药品通过一个微小过滤器，以去除细菌和其他危险微生物等污染物。这种过滤器，也称为膜，非常薄。其厚度通常在105到170微米之间，大约相当于一张纸的厚度。
这些膜通过一种称为“尺寸排阻”的机制运作。孔隙允许小的药物分子通过膜，而较大的颗粒则被截留。膜的化学特性会影响分子如何与其相互作用，这也决定了它能捕获什么。
使用半透膜去除细菌的历史可以追溯到100多年前，源于诺贝尔奖得主理查德·齐格蒙迪在硝化纤维素膜上的早期工作。制药工业在20世纪20年代这些膜商业化后，便开始将其用作无菌过滤器。然而，在科学家们发现“微小假单胞菌”细菌能够穿透这些膜后，更小的孔径成为了标准。
美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局认为，过滤是处理高度敏感药物的合适灭菌方法。
孔隙及其他方法
为什么选择迫使药物通过微孔，而不是其他灭菌方法？
虽然像热灭菌或伽马辐射这样的技术对于手术工具或某些较老的药物非常有效，但它们往往会破坏敏感的现代药物。许多药物由脆弱的蛋白质和遗传物质组成，这些物质很容易被降解或改变，从而使药物失效。
灭菌的另一种替代方案是无菌加工，这涉及在完全无菌的环境中组装预先灭菌的组件。然而，这种方法成本高昂，并且极易出现人为错误。
无菌过滤成为一种可靠的方法，可以在不破坏药物活性成分的情况下处理药物。
设计更好的过滤策略
尽管无菌过滤被广泛使用，但它也存在一定的局限性。许多有前途的新型给药方法——例如mRNA技术和纳米技术、单克隆抗体、细胞与基因疗法——也为无菌过滤和药物制造带来了新的挑战。
例如，纳米乳液是油和水的混合物，常用于帮助那些不易溶于水的药物在体内传输。这些颗粒的大小与膜孔相似；如果它们聚集在一起，就会堵塞孔道，导致没有任何物质能通过过滤器。当孔隙被完全堵塞时，就没有更多的物质能通过过滤器。
可以把这个过程想象成试图让一群背着大背包的人挤过一个狭窄的门口。如果几个人卡住了，他们就堵住了其他人的门。
此外，当这些颗粒卡在过滤器表面时，它们所携带的昂贵药品也会被截留并损失。在过滤器中损失这些颗粒会导致巨大的经济损失。对于高价值的生物制药产品，单个失败或报废的批次可能在原材料、加工、调查和生产停工方面损失数百万美元。
我和我的团队研究了不同的技术来帮助找到解决这些挑战的方法。我们发现，双层膜——即顶层具有较大的孔隙，底层具有较小的孔隙——在某些情况下可以将过滤器的容量提高50%以上，并将产率提高到94%以上。
我们还发现，通过考虑孔径和分布以及其表面的化学特性来选择合适的预过滤器，可以将产率损失降低10%以上。此外，使用特定的化学物质对过滤器进行预润湿，可以增加纳米乳液在孔隙堵塞前通过它们的量。
保障批次安全
全球无菌过滤市场预计将从2026年的超过50亿美元增长到2035年的近130亿美元。
随着制药行业继续开发复杂的疗法，保持这些药物的安全性和可负担性要求灭菌方法不断发展。理解药物分子与膜过滤器之间复杂的相互作用，可以帮助研究人员找到方法，在保障批次安全的同时，保持生产管线的顺畅运行。
守护这些微观之门，有助于确保下一代救命药物对最需要它们的患者来说是安全、可靠且可及的。
本文转载自《对话》(The Conversation)，这是一个非营利、独立的新闻组织，为您提供事实和可信的分析，帮助您理解我们复杂的世界。本文由宾夕法尼亚州立大学的Shreya Kapila撰写。
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