认知障碍是晚发抑郁症相关的主要挑战之一。在临床环境中，据估计高达半数的晚发抑郁症患者存在认知缺陷，这些缺陷超过了同龄且受教育程度匹配的对照组所观察到的程度。这些缺陷与抑郁症复发率更高、对抗抑郁治疗的反应更差以及总体残疾率增加相关。尽管认知功能会随着抑郁症的成功治疗而改善，但某些缺陷通常会持续存在，且抑郁症老年患者（即年龄≥60岁）患痴呆症的风险增加。此外，抑郁症本身被认为具有神经毒性，反复发作可能导致加速脑老化，并增加对不良长期临床、认知和医学结局的易感性。因此，需要在抑郁症患者中实施改善认知的干预措施，特别是针对老年患者和对治疗反应欠佳的患者。
Hanadi Ajam Oughli及其同事在《柳叶刀·健康长寿》上发表的研究探讨了用于治疗抵抗性晚发抑郁症患者的增效和转换策略如何影响认知功能。该研究是对OPTIMUM试验数据的二次分析，该试验表明，对于治疗抵抗性晚发抑郁症，阿立哌唑增效在心理幸福感这一主要临床结果上比转换为安非他酮具有更优的效果。该试验分两步评估了五种不同的增效或转换策略。每种策略应用10周，并在每步开始和结束时使用美国国立卫生研究院（NIH）工具箱流体综合评分评估认知功能。在第1步（n=391，有认知数据），包括阿立哌唑增效（最大剂量为每日15毫克）、安非他酮增效（最大剂量为每日450毫克）和转换为安非他酮（最大剂量为每日450毫克），整个样本以及阿立哌唑增效和转换为安非他酮亚组的认知功能均随时间改善，但未检测到组别×时间的交互效应。校正后的基线评分约为85（在低认知平均水平，规范均值为100），阿立哌唑增效和转换为安非他酮在10周内提高了2-3分。第2步（n=182，有认知数据）适用于不符合第1步条件或对第1步无反应的个体，包括锂盐增效（滴定至达到血浆浓度范围0.4-0.8 mEq/L）或转换为丙米嗪（达到治疗性血浆浓度80-120 ng/mL）。在整个样本或各个治疗组中，均未观察到认知功能随时间的改善。在对Flanker抑制控制和注意力测试（NIH工具箱流体综合评分使用的五项测试之一）的探索性分析中，第1步中阿立哌唑增效导致抑制控制显著改善，而安非他酮增效或转换则没有。在第2步中，转换为丙米嗪导致抑制控制显著改善，而锂盐增效则没有。
尽管抗抑郁药对抑郁症老年患者认知功能的积极影响已得到充分证实，但令人欣慰的是，接受增效或转换策略的治疗抵抗性晚发抑郁症患者认知功能也能改善。由于没有常规治疗对照组，难以评估认知功能的轻微改善是否会在没有任何增效或转换的情况下发生。从电子健康记录中可识别的治疗抵抗性晚发抑郁症患者的自然比较队列可以帮助阐明该群体认知困难的病程。此类研究还能够提供更长期的随访。鉴于Oughli及其同事研究中仅10周的短期随访，难以确定认知功能的轻微改善（尤其是执行功能方面的改善）是反映与情绪改善相关的暂时性变化，还是代表能够支持功能恢复的有意义获益。
区分晚发抑郁症与早发起病的晚发抑郁症也很重要，因为这两种形式的晚发抑郁症在潜在神经病理学、认知轨迹和治疗反应方面可能存在显著差异。由于OPTIMUM试验主要纳入了早发起病的晚发抑郁症参与者，Oughli及其同事研究的结果仅能推广到这一人群。在此研究基础上，探索增效和转换策略对晚发抑郁症患者的认知影响非常重要，因为晚发抑郁症患者认知功能下降和随后发展为痴呆症的基线风险要高得多。
改善晚发抑郁症在幸福感、认知和功能方面的结局仍然是一个相当大的挑战。尽管目前的治疗，包括增效和转换策略，有一定益处，但迫切需要更安全、更有效的治疗方法。初步证据表明，氯胺酮（在年轻成人治疗抵抗性抑郁症中越来越常用，即年龄在18-60岁之间）可能成为解决治疗抵抗性晚发抑郁症认知障碍的有前景的治疗替代方案。同一研究小组在老年人中进行的静脉注射氯胺酮的初步研究表明，执行功能和整体认知有所改善，效应量中等，且益处持久，超过了OPTIMUM试验中观察到的效果。
总体而言，即使在治疗抵抗性晚发抑郁症中也能获得认知改善的可能性令人鼓舞，但仍需大量研究将这些改善转化为抑郁症老年患者功能和生活质量的有意义提升。未来研究应继续优先关注认知结局，进行长期随访，采用自然主义研究设计，并整合生物标志物，以更好地理解治疗抵抗性晚发抑郁症中的认知缺陷，并可能降低该人群患痴呆症的风险。
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