Insilico Medicine（以下简称“Insilico”），一家处于临床阶段的生成式人工智能（AI）驱动的药物发现和开发公司，于今日宣布提名ISM1745作为一种潜在的最佳MTA协同PRMT5抑制剂作为临床前候选药物（PCC），用于治疗MTAP缺失的癌症。ISM1745是由AI驱动的新颖骨架设计，这是Insilico团队在2024年内实现的第五个PCC提名，自2021年以来累计达到22个。
蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）调节重要的细胞过程，包括RNA剪接、DNA损伤修复和翻译，并且在各种癌症中观察到PRMT5表达升高，与不良预后相关。在MTAP缺失的肿瘤细胞中，累积的甲硫腺苷（MTA）增加了对PRMT5抑制的敏感性，与PRMT5结合形成一种新的MTAP缺失癌症特异性靶点，显示出PRMT5作为合成致死靶点的潜力。
MTAP（甲硫腺苷磷酸化酶）缺失发生在约15%的人类癌症中，尤其是在对标准疗法产生耐药性的晚期患者中更为常见，突显了巨大的未满足需求。ISM1745的新颖骨架由Chemistry42驱动，能够与MTAP缺失癌症的特定靶点进行独特互动。凭借有前景的临床前结果，我们期待进一步评估ISM1745作为Insilico的另一个AI驱动项目。
Insilico科学家利用基于结构的生成策略，从Chemistry42的AI驱动生成化学引擎的全新分子设计输出开始。经过基于药效团、药物样性、可开发性等因素的AI支持分子评估，ISM1745在多轮优化后被选为临床前候选药物。
根据临床前数据，ISM1745在多个动物模型中展示了低剂量下的强大体内疗效，具有作为单一疗法的有前景的效力以及与化疗、靶向药物和免疫疗法广泛联合治疗的潜力。ISM1745与MAT2A抑制剂的联合治疗潜力已在体外和体内测试中得到验证。此外，该化合物对MTAP野生型细胞系表现出优异的选择性，最小化药物相互作用（DDI）风险，并具有良好的药物代谢和药代动力学（DMPK）特征。
“作为2024年的第五个PCC提名，这一成就进一步证明了Insilico项目的可重复性。”Insilico Medicine创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士表示，“自2014年成立以来，我们的Pharma.AI平台一直在不断成长，从论文中的算法发展到今天全面的AI工具箱。我们希望确保生成式AI能够加速昂贵且漫长的新药发现和开发过程，使更多人能够活得更长、更健康。”
2016年，Insilico首次在同行评审期刊中描述了使用生成式AI设计新分子的概念，奠定了商业可用的Pharma.AI平台的基础。自那时以来，Insilico不断将技术突破整合到Pharma.AI平台中，目前该平台是一个涵盖生物学、化学、药物开发和科学研究的生成式AI解决方案。通过Pharma.AI的助力，Insilico自2021年以来在其超过30项资产的综合组合中提名了22个临床前候选药物，并获得了10种分子的IND批准。
2024年初，Insilico在《自然生物技术》上发表了一篇论文，介绍了从AI算法到ISM001-055（该公司主要药物管线，具有AI发现的目标和AI设计的结构）二期临床试验的整个研发历程。随后，Insilico最近宣布了ISM001-055二期a期试验（NCT05938920）的初步阳性结果，在所有剂量水平上显示出良好的安全性和耐受性，仅12周内剂量依赖性地改善了用力肺活量（FVC）。
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