摘要
背景：接受完全切除的IIB和IIC期黑色素瘤患者复发和远处转移风险高。免疫检查点抑制剂（ICIs）在早期辅助治疗中的应用已取得进展。本文旨在综合IIB/IIC期黑色素瘤辅助免疫治疗的现有证据，探讨新兴策略并分析挑战与发展方向。方法：通过系统文献综述纳入关键临床试验（KEYNOTE-716和CheckMate 76K）、观察性研究及机制和生物标志物研究。结果：帕博利珠单抗和纳武利尤单抗相比安慰剂显著改善无复发生存期（RFS）和远处转移无生存期（DMFS），但尚未显示总生存（OS）获益。免疫相关不良反应包括永久性内分泌疾病。新兴的循环肿瘤DNA监测和基因表达分析技术可能优化患者选择，但尚处于研究阶段。结论：辅助PD-1阻断治疗可显著改善高危II期黑色素瘤RFS，但最佳患者选择仍存挑战。未来研究需整合生物标志物指导的精准治疗策略。
1. 引言
1.1 黑色素瘤流行病学与基因特征
2020年全球新发黑色素瘤32.5万例，死亡5.7万例，发病率预计2040年将翻倍。皮肤黑色素瘤突变负荷（TMB）高，BRAF突变最常见，其次为NRAS、CDKN2A、PTEN和NF1突变。皮肤黑色素瘤中位突变负荷＞100 mut/Mb，远超肢端和黏膜亚型。
1.2 高危黑色素瘤的辅助治疗依据
IIB/IIC期5年黑色素瘤特异性生存率为87%和82%，显著低于早期。PD-1抑制剂在晚期治疗中的成功推动其向辅助治疗线前移。当前辅助治疗标准基于III期临床试验的RFS改善，但OS获益尚未明确。
2. 辅助治疗中的免疫检查点抑制剂
2.1 作用机制
PD-1抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）通过阻断PD-1/PD-L1通路恢复T细胞功能。CTLA-4抑制剂（伊匹单抗）通过激活T细胞增强抗肿瘤免疫。
2.2 帕博利珠单抗在IIB/IIC期的应用
KEYNOTE-716试验显示：帕博利珠单抗使IIB/C期36个月RFS达76.2% vs 安慰剂63.4%（HR=0.62）。DMFS提高9.7%（84.4% vs 74.7%）。主要不良反应包括瘙痒、疲劳和甲状腺功能减退。
2.3 纳武利尤单抗在IIB/IIC期的应用
CheckMate 76K试验显示：纳武利尤单抗使IIB期12个月RFS达92.6% vs 84.1%（HR=0.34），IIC期83.8% vs 72%（HR=0.51）。3年RFS率71% vs 61%（HR=0.62）。
2.4 历史对照与OS获益挑战
尽管PD-1抑制剂显著改善RFS和DMFS，但OS获益尚未明确。CheckMate-238和SWOG S1404试验显示，PD-1抑制剂组因后续治疗混淆效应未达到显著OS差异。
2.5 免疫治疗耐药机制
原发性耐药特征包括肿瘤免疫原性低、T细胞浸润不足及免疫抑制微环境。继发性耐药与肿瘤抗原呈递通路异常（如β2-微球蛋白丢失）、替代免疫检查点激活（TIM-3/LAG-3）及肿瘤微环境适应性改变相关。
2.6 免疫相关不良反应
免疫相关不良反应（irAEs）包括垂体功能减退（10%）、结肠炎（17%）等。KEYNOTE-716中24%患者需长期激素替代治疗。CheckMate 76K中17%患者因不良反应停药。
3. 联合治疗策略
3.1 BRAF/MEK抑制剂
COMBI-AD试验显示BRAF/MEK抑制剂可改善III期BRAF突变患者预后。COLUMBUS AD试验正评估其在IIB/C期的应用。
3.2 个体化癌症疫苗
KEYNOTE-942试验显示mRNA-4157疫苗联合帕博利珠单抗使2.5年RFS达74.8% vs 单药55.6%（HR=0.425）。
4. 生物标志物应用
组织标志物（PD-L1、TMB、基因表达谱）、血液标志物（ctDNA）和肠道微生物组构成多维度评估体系。NivoMela试验正利用MelaGenix基因评分筛选高危患者。
5. 讨论
当前需权衡辅助免疫治疗风险获益：5-9例IIB和4-7例IIC患者需接受治疗以预防1例复发。基于ctDNA的动态监测可能指导治疗时长调整，如ctDNA阴性者缩短治疗周期。
6. 结论
辅助治疗可预防黑色素瘤复发，但需权衡毒性风险。未来策略应聚焦个体化风险评估和生物标志物开发，确保仅高风险患者接受治疗。
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