摘要
《2022年通货膨胀削减法案》(IRA)规定对医疗保险下的某些药物进行价格谈判，缩短了历史上用于收回研发投资和支持后续创新的市场独占期。本文描述了后续肿瘤药物批准的临床意义，使用了2000-2024年期间美国食品药品监督管理局(FDA)肿瘤药物批准的新数据集。我们发现，与初始批准相比，后续药物针对更早期的疾病阶段，而治疗成功往往更有可能。在分析的184种癌症药物中，41.8%至少有一次后续批准，其中59.7%针对比原始批准更早期的疾病阶段。原始适应症批准与后续批准之间疾病阶段的平均降幅为0.54。IRA规定的缩短独占期可能影响了这些研发轨迹。一个潜在影响是研发从深度型（针对疾病阶段）向广度型（跨肿瘤类型或患者群体）转变。这种转变可能对小分子药物产生不成比例的影响，因为小分子药物（与生物制品相比）更常依赖于序贯性、适应症逐一的开发。
《2022年通货膨胀削减法案》(IRA)为医疗保险引入了药品价格谈判，实际上将小分子药物的市场独占期缩短至9年，生物制品则缩短至13年。历史上，这种独占期为制药公司提供了收回研发投资的时间框架，特别是在肿瘤学领域，药物开发相对昂贵且漫长，并且通常远远超出初始批准。
越来越多的研究已经考察了IRA对制药创新的影响。这些文献大多关注其对新药上市数量的潜在影响，但最近的研究开始关注该政策对批准后开发的影响，特别是在肿瘤学领域。在对155种FDA批准的肿瘤药物的分析中，Henry Grabowski及其同事发现，超过一半的标签适应症和三分之二的行业赞助试验发生在初始批准之后，其中许多发生在现在被IRA强制价格谈判压缩的时间范围内。其他研究人员发现，批准后的创新通常在很长一段时间内展开，特别是对于孤儿药或儿科适应症，并且在较短的定价窗口期内可能会受到阻碍。然而，一些学者认为IRA的近期影响可能有限，引用了行业适应、适度的药物资格门槛，甚至该法通过后研发投资的增加。这些不同的观点突显了不仅考察可能受影响的创新量，还要考察受影响的创新类型及其发生机制的重要性。
我们的研究问：IRA最威胁哪些类型的批准后创新，以及通过什么机制？我们没有汇总所有后续活动，而是使用了一个全面的、纵向的、药物级别的数据集，涵盖2000-2024年期间的肿瘤批准，这使我们能够追踪每种肿瘤药物随时间的监管轨迹和临床定位。
在分析肿瘤药物批准时，我们沿着两个关键方面对每个FDA批准的适应症进行编码：疾病阶段和治疗线。阶段反映癌症的进展程度。早期癌症通常是局部的，以治愈为目的进行治疗，而晚期癌症已经扩散，以延长生命为目标进行管理。治疗线表示治疗序列。一线治疗是给予的初始标准治疗。如果失败，则给予二线治疗，然后根据需要给予更多线治疗。尽管这两个方面都反映药物在其适应症中的定位，阶段指疾病范围，而线指治疗序列。
为了量化后续批准期间临床定位的方向性变化，我们引入了原始指标——阶段比和治疗线比——将后续批准的临床定位与初始批准进行比较。这种方法使我们能够检测批准后创新中的系统性方向模式，特别是从晚期到早期疾病以及向一线使用的转变，在这些情况下更多患者接受治疗，因此适应症提供了更大的潜在临床益处。
随着时间推移，肿瘤药物通常在证明对新适应症有效时获得后续批准，既包括原始疾病区域内的适应症，也包括超出原始疾病区域的适应症。为了捕捉这些发展，我们构建了一个纵向数据集，追踪每种药物的监管轨迹，平均所有后续癌症类型以表征开发的整体方向。这种方法平滑了各个适应症之间的变化，并使药物轨迹在水平（跨癌症类型）和垂直（跨疾病阶段和治疗线）维度上的一致比较成为可能。
我们进一步区分了两种开发策略：深度导向型，涉及在同一癌症类型内向更早期阶段和治疗线扩展；广度导向型，涉及跨不同肿瘤类型或患者亚组扩展。深度导向型策略通常涉及需要延长随访的更长试验，而广度导向型策略通常需要针对不同条件的新研究设计和监管提交。这种区分为我们分析中呈现的后续批准模式提供了一个有用的解释框架。
我们的分析还包括随时间对小分子药物与生物制品的队列比较。
研究数据和方法
本文的主要贡献是创建了一个2000-2024年期间FDA肿瘤药物批准的综合数据集，系统地捕获了初始批准和随后在疾病阶段、治疗线和肿瘤类型方面的治疗扩展。该数据集允许对批准轨迹进行详细分析，并比较初始和后续适应症。
数据检索
我们从美国国家癌症研究所的A-Z癌症药物列表中收集了肿瘤药物数据，重点关注2000年至2025年初通过新药申请和生物制品许可申请批准的治疗。批准详情，包括提交类型、日期、孤儿药或优先状态、标签和批准信，从Drugs@FDA检索，并使用人工智能解析以提取批准的适应症。
通过结合国际非专利名称和品牌名称（例如，"brexucabtagene autoleucel—TECARTUS"）分配了独特的药物标识符，以整合批准。共享通用名称的多个新药申请和生物制品许可申请与原始批准相关联，最终得到184种不同的肿瘤药物。
分类方法
我们使用基于关键词的系统，根据肿瘤、淋巴结、转移(TNM)分期系统分配癌症阶段，根据肿瘤大小、淋巴结受累和转移将癌症分为1-4期。第1阶段捕获小型、局部癌症（"早期"，"局部"）；第2阶段捕获较大肿瘤（"有限阶段"，"早期伴淋巴结受累"）；第3阶段捕获局部晚期癌症（"局部晚期"，"淋巴结受累"），而"晚期"、"弥漫性"或"不可切除"被编码为第3.5阶段；第4阶段捕获转移性疾病（"转移性"，"广泛阶段"，"进展性"）。
对于血液系统癌症，"复发"、"难治"和"爆发期"被分配到第4阶段，"加速期"到第3阶段，"慢性期"到第2阶段。当出现多个关键词时，分配较早的阶段以检测向疾病早期阶段的任何进展。根据美国联合委员会癌症(AJCC)指南，所有未分化甲状腺癌批准被分类为第4阶段。阶段分配由默克公司的肿瘤研究团队独立验证。
治疗线直接从批准文件或临床标签中确定。没有明确阶段或治疗线信息的批准被编码为2.5线。
纵向分析
在对多阶段、多线肿瘤批准的分析中，每个FDA批准事件被单独记录，为所有184种肿瘤药物构建纵向记录。我们跟踪了随着时间的推移，跨肿瘤类型、疾病阶段和治疗线的治疗扩展。
根据原始FDA标签中的"适应症和用途"部分，将每个批准分类为"初始"或"后续"。对于首先获得非肿瘤适应症批准的药物，跟踪从其第一个肿瘤批准开始（例如，tocilizumab[Actemra]）。
后续批准包括扩展适应症或用途的所有后续FDA行动。对于每个批准，识别肿瘤类型并分配相应的阶段和治疗线值。覆盖多种肿瘤类型的批准获得平均阶段和治疗线值，以反映整体治疗定位。
总结了每种药物的批准历史，包括初始和后续后续指标。初始批准包括肿瘤类型数量、平均疾病阶段和治疗线。对于后续批准，计算所有后续批准的平均值。例如，encorafenib(Braftovi)最初被批准用于黑色素瘤（第4阶段，2.5线），后来扩展到结直肠癌（第4阶段，2线）和非小细胞肺癌（第4阶段，2.5线）。后续批准因此平均每次后续批准2.5种肿瘤类型，平均阶段4级，平均线约2.29。
这种方法允许对肿瘤药物轨迹进行系统的纵向比较，区分以深度为导向的创新和以广度为导向的创新。结合阶段、治疗线和肿瘤类型确保了跨药物的一致比较，而不会过度强调肿瘤特异性差异。
局限性
我们承认有几个局限性。我们的分析是描述性和回顾性的，依赖于历史FDA批准数据。它没有试图预测制药公司对IRA的战略适应，这些适应可能会部分抵消该政策对后续药物开发的潜在影响。
尽管我们的肿瘤学专家团队对FDA未明确说明的适应症进行了编码，以更好地反映实际使用情况，但我们仍然主要依赖FDA批准的适应症，可能会遗漏肿瘤药物在早期阶段或治疗线的标签外使用。因此，我们的分析可能低估了早期治疗应用的真实程度。
此外，尽管我们的分类方法提高了阶段和治疗线识别的准确性，但仍存在一些局限性。阶段和治疗线扩展的开发时间线通常跨越多年；因此，由于IRA自2022年以来才生效，我们的研究无法捕捉其长期影响。此外，我们的方法评估了跨肿瘤类型的平均阶段和治疗线的变化，而不是在特定癌症类型内。
研究结果
后续适应症的开发轨迹
如上所述，肿瘤学中的药物开发通常遵循两种战略轨迹：深度导向型策略（在同一癌症类型内从晚期到早期适应症的扩展）或广度导向型策略（跨肿瘤类型或进入耐药人群的扩展，通常不改变疾病阶段）。我们发现，在我们研究的时期，深度导向型开发更为普遍。
在我们的数据集中，平均每种药物针对两种癌症类型并获得约三次后续批准，表明大多数后续批准代表了癌症类型内的进展，而不是跨类型的扩展。例外包括nivolumab(Opdivo)和pembrolizumab(Keytruda)，分别有23次和38次后续批准，涵盖13种和24种适应症。这些药物属于免疫检查点抑制剂类别，这是一种调节免疫系统而不是靶向肿瘤特异性突变的突破性疗法类型。免疫检查点抑制剂的早期广泛前景促使制造商投资于广泛的开发计划。相比之下，传统靶向疗法往往在证明后期使用有效后才追求早期阶段适应症，导致非免疫检查点抑制剂药物中深度导向型进展占主导地位。
为了更好地理解这些趋势，我们分析了2000-2024年间有至少一次后续批准的77种药物（表1）。它们初始批准的平均阶段为3.17，后续批准下降到2.63。在这些药物中，46种进展到更早期阶段，22种保持相同阶段，只有9种进展到更晚期阶段，表明向更早期阶段扩展的强烈趋势（在线附录表1）。
在治疗线方面，我们也观察到了类似的模式。初始治疗线的平均值为2.13，后续批准降至1.77（表1）。在这些药物中，41种转向更早期的治疗线，21种保持不变，15种进展到更晚期的治疗线（附录表1）。这些变化反映了基于累积临床证据的战略重新定位。向一线或二线设置的转变通常表明强效性和安全性，增强了药物的临床价值，并增加了其成为护理标准的潜力。
与生物制品相比，小分子药物倾向于在阶段和治疗线方面更早地转变，但积累的补充后续批准较少（表1）。相比之下，生物制品通常从更晚期的治疗线开始，但它们在多个后续批准中表现出更广泛的扩展，反映了最大化临床和市场影响的不同战略途径。
关于肿瘤类型覆盖，后续批准通常每种药物仅增加一种额外的肿瘤类型，产生队列中平均两种（排除两个异常值后）（表1）。这表明大多数后续开发仍保持在原始癌症类型内，而不是跨类型扩展。
阶段和治疗线的比率分析
为了量化后续开发期间疾病状态和治疗线的方向性变化，我们引入了原始指标——阶段比和治疗线比——将后续批准的临床定位与初始批准进行比较。低于1.00的比率表示向更早期疾病或治疗线的移动，高于1.00的比率反映更晚期或更耐药的设置。1.00的比率表示与初始批准没有变化。
如表2所示，有后续批准的46种药物（59.7%）的阶段比率低于1.00，表明向更早期开发的显著趋势。只有9种药物（11.7%）的比率高于1.00，22种药物（28.6%）保持不变。
治疗线的模式类似：53.2%的药物显示出低于1.00的比率，表明随着临床证据的积累，重新定位到更早期的治疗线（附录表2）。
总体而言，这些模式支持深度导向型开发策略，其中药物逐渐适应更早期的疾病和更早期的治疗线，增强其临床价值并扩大潜在益处。
然而，小分子显示出向更早期设置的更大移动。小分子的阶段和治疗线比率中位数分别为0.833和0.857，均低于生物制品（0.857和0.882），表明小分子向一线或早期阶段适应症转变的趋势更强（附录表3）。
后续开发的持续时间
为了评估后续开发的时间线，我们分析了同样有至少一次后续批准的77种药物（表3）。平均而言，初始批准与第一次后续批准之间的时间为2.85年，中位间隔为2.03年。当我们排除两个极端案例（fulvestrant[Faslodex]，间隔16.9年，和ponatinib[Iclusig]，间隔11.3年）时，早期后续活动的模式保持一致。在有至少第二次后续的50种药物中，第一次和第二次后续之间的平均间隔为2.05年。当我们移除异常值dasatinib(Sprycel)（8年）时，中位数降至1.55年。
时间也因药物类型而异：86%的小分子第二次后续发生在初始批准后9年内，而100%的生物制品第二次后续发生在初始批准后13年内（附录表3和表4）。这些发现强调了后续开发过程中时间的重要性，并为评估政策时间表如何与创新模式互动提供了背景。
按批准时期的队列比较
为了考察时间趋势，我们将2000-2024年期间分为五个批准队列：2000-05年、2006-10年、2011-15年、2016-20年和2021年及以后。批准的肿瘤药物数量稳步增加，从2000-05年的20种增加到2021年及以后队列中的55种（表4）。在最新时期出现了一个显著变化：生物制品首次超过小分子，占新批准的58%（55种中的32种）。相比之下，小分子主导了早期时期——例如，在2006-10年，85%的批准（21种中的17种）是小分子。这标志着一个结构性变化，将生物制品定位为近期肿瘤创新的主要方式。
接下来，我们比较了各队列的后续批准率（附录表6）。总体而言，两种药物类型的后续率相似，平均约为56%。然而，2021年后出现了一个明显的分歧：小分子的后续率急剧下降至4.3%，而生物制品为15.6%。尽管这可能反映了批准后发展的有限时间，但对比仍然值得注意。生物制品不仅在最近的队列中后续率更高，而且活动下降也较小，表明它们可能不太受IRA独占时间线的限制。
阶段和治疗线比率（表明向更早期疾病和治疗设置的进展）在各队列中保持相对稳定（附录表7）。然而，当我们按方式细分时，出现了有意义的差异。对于2015年及之前的队列（2000-05年、2006-11年和2011-15年），小分子始终显示出向更早期设置的更大移动：它们的阶段和治疗线比率中位数低于生物制品。在2016-20年和2021年及以后，小分子中位数上升，在几个队列中达到或超过生物制品。这种反转与之前讨论的复合策略机制一致：在深度上推进（进入更早期阶段或线）通常需要时间积累证据，因此最近的小分子上市有更少的时间转移到更早期阶段和治疗线。相比之下，生物制品通常在短期内保留更多微调空间，追求深度或广度，这可以在短期内保持其队列中位数较低（附录表8和表9）。
讨论
本文据我们所知，首次提供了2000-2024年期间FDA肿瘤药物批准的综合数据集，分析了癌症药物如何从初始批准发展到后续适应症，跨越肿瘤类型、疾病阶段和治疗线。我们发现，我们数据集中的41.8%的肿瘤药物至少获得了一次后续批准，其中59.7%针对更早期的疾病阶段，53.2%针对更早期的治疗线。这反映了以深度为导向的策略占主导地位，制造商在同一或密切相关癌症类型内扩展到更早期的干预点。
这种方法反映了临床和生物学逻辑。开发者倾向于在探索更广泛人群或早期阶段应用之前，建立在晚期疾病中已确立的疗效基础上，而不是在不相关的肿瘤之间多样化。临床上，早期干预可以显著改善结果，提供更好的疾病控制或在某些癌症中可能治愈。此外，在更早期治疗线中的患者往往更能耐受强化治疗，而晚期疾病患者通常经历健康下降或先前治疗的严重副作用，限制了他们接受进一步有效选择的资格。
然而，早期检测本身是不够的。如果没有经过验证用于早期使用相应的治疗选择，早期诊断可能导致过度诊断和过度治疗，而不会改善患者预后。实现早期检测的全部益处取决于是否有经过充分测试和批准用于早期或一线使用的药物。这种开发需要大量时间来生成证据、进行临床试验和获得监管批准。此外，早期阶段创新面临独特的财务和技术障碍：试验必须运行更长时间以证明生存益处，侵蚀有效专利寿命，而早期肿瘤通常通过手术切除，减少了药物干预的机会。早期药物开发的缓慢和风险性质使其特别容易受到IRA等政策引入的缩短独占期的影响。
IRA引入了小分子9年和生物制品13年的固定价格谈判时间表，这可能会改变后续开发的动机和方向。一个可能的影响是增加跨肿瘤类型或人群的水平扩展，而不是传统的从晚期到早期疾病的垂直扩展。例如，pembrolizumab(Keytruda)最初于2014年获批用于4期黑色素瘤，在近十年内逐渐扩展到24种肿瘤类型的1期和2期适应症，说明早期后续通常需要延长的时间框架。鉴于我们发现近60%的后续批准针对更早期的癌症阶段，IRA压缩的谈判窗口可能会减少追求这些渐进但临床有价值的进步的激励。
同时，IRA的统一时间表可能会在药物方式上产生不对称影响。我们的研究强化了IRA对小分子药物开发不成比例影响的早期证据，同时为塑造这一现象的机制提供了更细致的解释。与生物制品相比，小分子药物通常具有更具体的机制和更窄的适应症，通常不太适合跨肿瘤或广泛人群的扩展，使它们更依赖于深度导向型的进展。我们的发现支持这一点：86%的小分子和100%的具有后续批准的生物制品在IRA的谈判时间窗口内实现了它们。此外，自IRA颁布以来，生物制品占新肿瘤批准的58%，首次超过小分子，这表明开发策略可能发生转变。
这种转变可能反映了制造商在药物受价格谈判影响前加速适应症扩展的努力。尽管生物制品通常具有更广泛的机制，可能适用于一般患者群体，但小分子对精准肿瘤学和罕见疾病仍然至关重要。因此，IRA的统一时间要求可能会无意中影响未来肿瘤创新的轨迹和包容性，需要持续评估。
展望未来，正如Benjamin Berger及其同事所指出的，向新肿瘤类型的扩展可能具有重要的治疗价值。使用跨时间和治疗领域的扩展数据集的未来研究可以实现对肿瘤特异性转换的更详细分析，评估不同开发策略的临床益处，并探索药物类别异质性。对IRA对创新轨迹和患者结果的因果影响的进一步调查仍然至关重要，应该用更全面的数据来解决。
致谢
托马斯·菲利普森(Tomas Philipson)承认获得了默克公司(Merck and Company, Inc.)的部分财务和技术支持，这大大协助了本文中呈现的数据和分析。具体而言，作者感谢默克的肿瘤学和监管情报研究团队（由Chet Kitchen领导）协助进行癌症阶段分配，以及默克的监管情报服务提供商VivPro（由Pravin Jadhav领导）支持数据集组装并为本文中呈现的研究提供编码支持。Susu Guo、Aarushi Kataria和Attaullah Abbasi对稿件做出了早期贡献。文章中的观点和意见仅归因于作者，而非其机构。（2025年11月19日在线发表。）
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