后生元是癌症免疫治疗效果的关键决定因素
人类肠道微生物组——居住在我们肠道中的细菌、古菌、病毒和真核微生物的集合——与我们的免疫和代谢健康密切相关，甚至会影响我们对某些药物的反应效果。
在肿瘤学领域，特定癌症免疫疗法的疗效直接受某些肠道微生物群的影响。这促使研究人员探索操纵肠道微生物组以改善癌症治疗效果的方法。
维尔茨堡大学医院的助理教授迈克·卢博士正在利用肠道细菌的副产品（即后生元），以期提高嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的疗效。在本次采访中，卢博士讨论了这些后生元如何被用来重编程CAR T细胞以促进抗肿瘤功能，以及需要进一步研究将微生物组增强疗法带入临床。
布雷克·福曼：您能解释一下什么是后生元，以及它们与益生菌的区别吗？
迈克·卢博士：益生菌，例如药店可购买的含不同乳酸杆菌的胶囊，携带提供健康益处的活微生物。它们与益生元不同——益生元指任何旨在促进特定有益肠道细菌生长和活性的营养形式。在肠道中，益生元被细菌转化为代谢物，而调节宿主环境的可溶性代谢物被称为后生元。后生元包括短链脂肪酸、糖类和多种信号分子等小分子。
布雷克·福曼：我们目前对后生元与免疫细胞功能关联的机制有哪些了解？如何利用这些知识改善免疫治疗效果？
迈克·卢博士：已知微生物群活性、癌症免疫治疗与临床结果存在关联。例如，某些肠道细菌能刺激抗原呈递细胞，增强免疫系统活性；我们还观察到特定细菌可促进T细胞分泌更多细胞因子。
当前研究显示多种表型变化，但具体机制尚未明确。因多数研究仍以整体微生物组为对象，我们正尝试将其分解为更易理解的子系统。
肠道中存在数万亿细菌，各自产生代谢物，难以确定单一成分的作用。我们的方法是识别单个代谢物对特定细胞类型的影响。例如，仅戊酸盐这一物质就同时涉及至少三四种机制。我们正系统解析多种代谢物的作用机制，以预测哪些后生元对接受CAR T细胞治疗的患者最有益。
布雷克·福曼：您为何选择戊酸盐作为研究重点？
迈克·卢博士：博士期间我研究自身免疫与炎症，当时学界正探索哪些代谢物诱导肠道耐受性稳态。此前我们已使用戊酸盐，发现它能抑制炎症反应。由此，我们决定研究炎症性T细胞和抗癌T细胞在戊酸盐作用下的反应。
戊酸盐提升T细胞抗肿瘤能力的效果非常显著。过去两三年，多个研究团队已证实戊酸盐对患者免疫治疗成功的重要性。
布雷克·福曼：您已证明后生元能在CAR T细胞制造过程中诱导表观遗传和代谢重编程。这一过程在实践中如何操作？
迈克·卢博士：谈及表观遗传代谢重编程，许多人认为工程过程极其复杂，但在实验室中操作相对简单。我们激活T细胞后，将后生元（如戊酸盐）加入培养基，再进行其他基因修饰。操作虽简易，生物学影响却更复杂——仅添加一种物质即可多途径影响细胞。例如，细胞自身消化代谢戊酸盐，间接促进氧化磷酸化重编程并激活线粒体通路。
布雷克·福曼：将微生物组衍生化合物转化为可规模化、标准化的治疗手段面临哪些关键挑战与机遇？
迈克·卢博士：作为基础免疫研究者，我首要关注物质作用机制。在癌症治疗研究中，重点是如何惠及患者。但只有理解机制，才能开发最优疗法。
现实世界中，微生物组的总体效应并非单一代谢物所致。最大挑战在于识别有益代谢物并阐明其作用机制。一旦突破，优势在于这些分子易于合成。
后生元可轻松整合到工程化T细胞培养中，并能按GMP标准生产，应与多数生产工艺兼容。
布雷克·福曼：展望未来，您认为后生元将如何塑造细胞免疫治疗及更广泛领域的前景？
迈克·卢博士：这些代谢物不仅适用于抗癌疗法，还可用于非恶性疾病治疗，例如自身免疫性疾病。但其反应高度依赖具体环境，我们需要更多数据明确代谢物起效的适用场景。一旦掌握安全应用后生元的方法，我们就能推进临床试验实施。
本文章基于尚未经过同行评审的研究发现。因此，结果应视为初步结论，需谨慎解读。了解同行评审过程在研究中的作用，请参考相关学术资源。欲获取更多信息，请联系原始研究机构。
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