勃林格殷格翰与下弗兰肯生物技术公司EMFRET Analytics已签署一项合作与许可协议，共同推进GPVI阻断抗体EMA601的临床前开发项目。维尔茨堡大学医院从一开始就支持了这一新型化合物的开发。EMA601特异性靶向血小板表面受体糖蛋白VI（GPVI）。在维尔茨堡进行的研究表明，EMA601能非常有效地阻断GPVI信号通路，从而在不影响基本凝血功能的前提下，预防血栓形成和血栓炎症性疾病过程。这使得EMA601在急性中风治疗中具有应用前景。
伯恩哈德·尼斯旺特教授及其团队自豪地回顾了漫长的开发历程：25年前，这位血小板研究者的一项发现，如今已成为一个极具前景的中风治疗候选药物。近日，德国制药公司勃林格殷格翰与下弗兰肯公司EMFRET Analytics GmbH & Co. KG达成的协议，使这一前景广阔的候选药物向潜在的治疗应用迈出了关键一步。
表面受体GPVI在血栓形成和梗死发展中起核心作用，但正常凝血不需要它
2001年，伯恩哈德·尼斯旺特与其当时的博士生瓦莱丽·奥尔特（婚前姓舒尔特）在维滕/赫德克大学工作时，首次描述了GPVI受体的核心作用。该受体仅存在于血小板及其骨髓前体细胞上。GPVI与受损血管壁上暴露的胶原蛋白结合，触发血小板活化和聚集，这是止血（即止血）的关键步骤。然而，GPVI的过度激活可能导致危险的血栓形成，进而引发血管闭塞。
在他们的研究中，研究人员使用单克隆抗体中和了小鼠模型中的GPVI，阻止血小板有效响应胶原蛋白。在这些临床前研究中，该方法在不显著干扰正常止血的情况下，提供了对血栓形成的保护。
一年后，在德国研究基金会（DFG）海森堡奖学金的资助下，尼斯旺特在维尔茨堡大学新成立的鲁道夫·维尔乔中心建立了第一个研究小组。同时，他与瓦莱丽·奥尔特、苏珊娜·尼斯旺特和拉尔夫·齐赫弗罗伊德共同创立了EMFRET Analytics GmbH & Co. KG，公司位于维尔茨堡，并于2002年在维尔茨堡技术与创业中心开始运营。2005年，瓦莱丽·奥尔特担任首席执行官，伯恩哈德·尼斯旺特则作为首席科学官专注于科学领导。2006年，公司将总部迁至维尔茨堡附近的艾伯尔施塔特。
GPVI抑制剂EMA601引起领先制药公司的兴趣
“我们是一家典型的自力更生型公司，在没有外部资本的情况下独立建立了我们的项目，”瓦莱丽·奥尔特博士报告说。“我们为全球研究开发、生产和销售抗体及试剂。”这为开发用于人体的抗体疗法等长期项目奠定了财务基础。“我们开发的抗体EMA601引起了全球领先的中风药物制造商之一勃林格殷格翰的战略兴趣，这是一项重大成功，”奥尔特说。
2007年的一项研究已显示，在临床前中风模型中，GPVI阻断具有治疗保护作用
2007年，在伯恩哈德·尼斯旺特担任维尔茨堡大学医院实验生物医学I教席教授的前一年，他与吉多·斯托尔（时任神经内科中风与神经炎症研究组组长）及其他研究人员共同发现，GPVI阻断在临床前中风模型中具有治疗效果。抑制该表面受体显著减少了脑部梗死面积，改善了神经功能预后，且未增加颅内出血风险。
这些发现为GPVI抑制剂EMA601的开发奠定了基础。
EMA601是一种非常有效的GPVI抑制剂
“我们在维尔茨堡发现的GPVI抑制剂EMA601显示出显著的疗效，”伯恩哈德·尼斯旺特说。据他介绍，EMA601是一种非常有效的GPVI抑制剂，因此具有提供临床优势的潜力。
2024年11月，尼斯旺特及其团队与EMFRET和维尔茨堡大学医院的科学家合作，通过生化测试、细胞试验和动物模型相结合的方式证明了这一点，研究成果发表在《欧洲心脏杂志》上。“我们能够证明，首先，EMA601选择性地抑制GPVI信号通路，而不会关闭凝血系统。其次，GPVI阻断在小鼠模型中阻止了病理性血栓的形成。最后，GPVI阻断不仅减少了血栓形成，还减少了缺血后由炎症驱动的组织损伤。”
血栓炎症：即使在大血管闭塞成功再通后，仍是梗死进展的驱动因素
尽管取得了显著进展——从1995年勃林格殷格翰在欧洲引入静脉溶栓（药物溶解血栓），到约20年后介入神经放射学进行血管内取栓——中风治疗仍然有限。在约一半成功再通的患者中，仅恢复血流不足以实现良好的功能预后。其根本问题是所谓的血栓炎症，这一术语主要由维尔茨堡的研究人员创造。“在动物研究中，我们能够证明，一旦血管闭塞开始，在下游低灌注脑区会触发一个炎症过程——血栓炎症。即使再通后，这一过程仍然活跃，并导致梗死继续扩大，”吉多·斯托尔教授解释说。
“在此背景下，EMA601可能作为溶栓或取栓的辅助疗法具有前景，因为在人源化GPVI小鼠模型中，它能够在再通后抑制梗死的进一步扩大，”斯托尔评论道。
EMA601的一个主要优势是临床前研究中显示的低出血风险：EMA601似乎不会损害正常的血液凝固，这在急性中风治疗中尤为关键，因为否则可能发生危及生命的颅内出血。
潜在首创化合物的临床前开发合作与许可协议
这些潜在优势说服了勃林格殷格翰。这家制药公司已与EMFRET签署了一项合作与许可协议，旨在共同推进新型化合物EMA601的进一步临床前开发，从而为其临床测试奠定基础。如果成功，这款在维尔茨堡开发的抗体可能成为一种首创化合物，有潜力改变抗血栓和抗炎治疗。
“勃林格殷格翰几十年来一直塑造着急性中风治疗，”勃林格殷格翰高级副总裁兼心代谢疾病研究全球负责人索伦·图林说。“这次合作代表着向扩大中风治疗谱迈出的重要一步，也反映了合作伙伴为全球患者带来有意义进展的共同承诺。”
中风仍然是导致死亡和残疾的最常见原因之一：每年约发生1190万新病例，9380万人承受着长期后果。由于人口老龄化和增长，全球中风负担预计将继续上升。
“这些数字凸显了需要新的治疗方法来进一步改善急性治疗结果。因此，我对这次基于德国的合作感到特别高兴，它汇集了维尔茨堡大学医院在血栓炎症机制方面的卓越基础研究、区域生物技术初创公司的创新力量，以及勃林格殷格翰在临床开发和转化方面的广泛专业知识，”马蒂亚斯·弗罗施教授说。维尔茨堡大学医学院院长祝贺所有相关人员达到EMA601开发这一重要里程碑。
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