萨拉·L·梅森，罗杰·A·巴克
剑桥大学约翰·范·盖斯特脑修复中心，剑桥大学临床神经科学系，英国剑桥
摘要：亨廷顿病(HD)是一种无法治愈、遗传性、进行性神经退行性疾病，其特征是运动、认知和精神问题三联征。尽管过去20年亨廷顿病的治疗试验明显增加，但迄今为止几乎没有重大进展。对亨廷顿病新疗法的主要希望是开发一种能够减缓甚至停止疾病进展的神经保护化合物，最终防止微妙的早期症状发展为明显疾病。最近，治疗策略已明显从症状疗法转向更多基于机制的干预，这一转变是由对该疾病发病机制的更好理解所驱动的。在本综述中，我们讨论了目前正在开发或已达到早期I/II期临床试验水平的亨廷顿病潜在新治疗方法的状态和支持证据。
关键词：疾病修饰，转录失调，胶质调节，细胞死亡
引言
亨廷顿病(HD)是一种无法治愈、遗传性、进行性神经退行性疾病，其特征是运动、认知和精神问题三联征，尽管现在普遍认识到临床特征已超出这些领域，如睡眠异常和代谢异常。
亨廷顿病的遗传基础是位于4号染色体短臂亨廷顿基因第1外显子中的不稳定CAG扩增，这导致产生异常突变亨廷顿蛋白(mHtt)，该蛋白在人体内广泛表达。因此，亨廷顿病的病理不仅局限于大脑，但在大脑部位表现最为明显，许多针对无症状基因携带者的结构扫描研究显示，在临床特征出现前就已存在明显的纹状体萎缩。在某些情况下，这些变化在患者预计发病时间的十年前或更早就被发现，并且随着患者接近临床发病并开始出现运动症状和体征，纹状体（尤其是尾状核）萎缩程度增加。当然，许多纹状体外部位的变化也有报道，在某些无症状患者中包括苍白球、丘脑、杏仁核和脑岛的萎缩，但没有一个部位的变化与疾病发病的相关性比纹状体体积损失更明显。
亨廷顿病是一种相对罕见的疾病，患病率明显低于阿尔茨海默病或帕金森病等其他神经退行性疾病。全球约每10万人中有2.71人患病，美国约有3万人，欧洲约有3.8万人目前患有亨廷顿病，全球还有约25万人有遗传突变基因的风险。患病人数似乎在增加，最近一项研究估计，2010年英国21岁以上人群中超过5,700人具有亨廷顿病的临床特征，几乎是1990年报告人数的两倍。这种增长的原因尚不清楚，尽管可能反映了诊断过程的进步以及专科诊所对患者的更大可用性和改进管理，从而延长了预期寿命。该疾病的准确患病率很难确定，因为尽管大多数国家都提供基因检测，但只有4%至24%的高风险个体选择进行扩增检测。社会污名以及雇主和保险公司可能的歧视可能是导致英国预测性检测接受率低的原因，此外还有目前缺乏疾病修饰疗法以及全科医生提供信息的不足。然而，无论原因如何，亨廷顿病患病率的增加导致疾病经济负担的增加，这已经相当巨大。据估计，美国晚期亨廷顿病患者的直接医疗费用每年在22,582至37,495美元之间，其中大部分可归因于养老院护理费用。鉴于此，迫切需要新的治疗选择，包括症状治疗和疾病修饰类型。
亨廷顿病的临床特征
亨廷顿病的主要运动特征是存在独特的舞蹈样动作，这些动作在清醒期间持续不断，无法自愿抑制，并在压力情况下恶化。这些伴随着步态、言语和吞咽问题。在疾病后期，这些舞蹈样特征往往让位于运动迟缓和强直，导致对他人依赖性增加，在疾病最后阶段则出现行动不能。在青少年病例中，舞蹈症往往不明显，患者会发展为进行性帕金森状态，伴有严重的运动迟缓、震颤和肌阵挛。
尽管亨廷顿病传统上被认为是运动障碍，但认知和精神障碍在几乎所有亨廷顿病病例中都可见，在疾病早期就开始出现，且在许多情况下出现在明显运动特征之前。亨廷顿病中的认知障碍被归类为皮层下痴呆，通常具有与前额纹状体回路功能完整性破坏一致的认知缺陷。在早期疾病中，患者经历的认知困难往往高度特异，具有特征性损害模式，尽管其严重程度在个体之间或个别家庭内有所不同。认知能力下降是缓慢进行的，往往与皮层和皮层下结构萎缩程度相关，最终在大多数但并非所有病例中导致全面认知障碍。
亨廷顿病还与一系列精神症状相关，包括情感障碍、易怒、淡漠和精神病。目前尚不清楚导致这些疾病方面的潜在病理。由于精神症状往往在某些亨廷顿病家庭中聚集，甚至在非基因携带亲属中也是如此，有人认为情感变化可能是对生活在亨廷顿病家庭中的情感压力的反应。然而，虽然这种关系可能起到一定作用，但不太可能是全部解释。
最近的研究表明，给亨廷顿病家庭带来最大负担的是患者经历的认知和精神困难，而不是运动障碍，这些因素也是预测需要养老院护理的最重要指标。因此，治疗疾病的这些方面，而不是运动特征，可能对患者及其护理者/家庭的生活质量产生最大影响。
现有治疗方法
亨廷顿病的病程是无情的：在疾病发作后，临床特征将在20年内进展，最终导致死亡。尽管过去20年亨廷顿病治疗试验明显增加，但重大突破却非常有限。目前，很少进行高质量的临床试验，尽管这种情况正在改变，随着亨廷顿病研究小组和欧洲亨廷顿病网络等网络的建立，他们直接与行业合作伙伴联络，确保所有新试验方案的质量和对亨廷顿病的相关性。目前临床实践中使用的大多数药物并非基于可重复验证的证据，而是更多基于临床经验，支持其使用的唯一经验证据来自病例报告或小型开放标签研究。认知和精神疾病方面尤其如此。在最近一项欧洲处方实践研究中，注册的2,128名亨廷顿病患者中有84%被开具了对症治疗药物，其中50%用于抑郁症，而28%接受了抗舞蹈病药物。患者还经常接受易怒和攻击性(13%)、睡眠障碍(9%)和精神病(7%)的治疗，表明该疾病的非运动方面代表了该疾病的主要负担。
到目前为止，四苯喹嗪仍然是唯一被批准用于此疾病的药物，尽管抗精神病药物如奥氮平或舒必利通常被超说明书使用以帮助控制异常运动，额外的好处是它们有助于稳定情绪、改善睡眠和增加体重。然而，对新型和新兴亨廷顿病疗法的最终希望是开发一种能够减缓甚至停止疾病进展的神经保护化合物，并最终防止微妙的早期迹象发展为明显疾病。直到最近，许多在临床前研究中显示前景的化合物都没有成为主要临床试验的主题，那些已经进行的试验也未能成功。然而，随着研究更多地转向针对特定基于机制的干预的药物筛选，这种情况可能会改变。
这一变化部分是由对亨廷顿病潜在致病途径的更好理解所驱动的。这些致病过程包括转录失调；由谷氨酸和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体介导的神经元兴奋性死亡，可能通过原发性胶质病理；由于线粒体功能紊乱导致的神经元功能障碍和死亡；特定细胞群营养支持丧失；细胞凋亡通路的不当激活；和/或自噬和泛素-蛋白酶体系统等细胞内蛋白质清除机制功能障碍。
目前，疾病修饰疗法可以被认为是采取两种广泛方法之一：1)针对mHtt被认为导致细胞死亡的过程；2)降低大脑中mHtt的水平。在本综述中，我们重点讨论了那些有足够的临床前数据可开发到早期临床试验阶段但尚未超过II期研究的亨廷顿病新药物靶点。我们的讨论仅限于药物干预；有关基于细胞的疗法的更多信息，请参阅最近的综述。
检索方法
为了确定亨廷顿病中正在进行和最近完成的试验，使用以下检索词在PubMed上进行了搜索："亨廷顿病"和"临床试验"或"随机临床试验"以及所关注药物的通用名称。仅选择处于II期开发或更早阶段的全文、英语文章。此外，还搜索了美国国立卫生研究院试验数据库(www.clinicaltrials.gov)和欧盟临床试验注册库(www.clinicaltrialsregister.eu)网站，以确定任何正在进行或最近完成的I/II期试验。最后，搜索了每篇出版物的参考文献列表，以尝试获得可用文献的全面总结。表1详细列出了这些数据库中列出的正在进行的试验，而表2详细列出了被归类为已完成的试验。
症状治疗
有人推测亨廷顿病中不自主运动的主要潜在原因是纹状体中多巴胺能系统的相对过度活跃。OSU6162和普利多匹啶都是具有类似化学和药理学特征的药物，它们都作用于大脑中的单胺能受体。它们已被证明作用于多巴胺能和血清素能受体亚群，并通过在基础多巴胺水平过低或过高时分别刺激或抑制受体来促进行为。普利多匹啶已经接受了II期和III期研究，尽管在治疗26周后对亨廷顿病统一评分量表显示出统计学上显著的剂量依赖性改善，但该研究的主要结果指标——改良运动评分——并未达到。因此，该药物现在已被梯瓦制药公司收购，他们已将其带回II期研究，研究更高剂量的普利多匹啶对运动、认知和精神功能的安全性和有效性。
相关药物OSU6162在一项较小的临床试验中耐受性良好，在包括抑郁症在内的几个非运动变量上有所改善，尽管在这项为期8周的双盲交叉研究中，该药物并未改善18名亨廷顿病患者的运动表现。OSU6162现在是针对多种疾病的更大规模和更长期开放标签安全性研究的主题，亨廷顿病是其中之一。
这些药物的一个吸引力在于它们理论上有可能为疾病全谱患者提供有益的症状缓解，因为亨廷顿病中多巴胺神经传递的变化是双相的，在疾病早期多巴胺水平相对增加，随后转变为疾病后期相对多巴胺耗竭状态。鉴于此，能够跨越这些多巴胺传递变化的化合物有可能提供目前临床使用的药物无法实现的独特益处。然而，迄今为止的临床研究主要集中在中晚期疾病患者身上，因此尚不清楚普利多匹啶或OSU6162是否真能在亨廷顿病的所有阶段提供症状益处。
多巴胺能系统的另一个替代靶点是谷氨酸能受体，它也在中枢神经系统(CNS)中与疾病相关的区域表达。早期来自接受纹状体兴奋毒性氨基酸损伤的啮齿动物的证据表明，NMDA受体拮抗剂可能对亨廷顿病有益。因此，NMDA受体拮抗剂如金刚烷胺已被用于管理亨廷顿病的一些特征，但仅取得有限成功。
一种针对谷氨酸能系统另一方面的新型药物是AFQ056，一种mGluR5拮抗剂。据信亨廷顿病中的异常运动可能部分是由纹状体/丘脑底核中谷氨酸能输入/神经元的去抑制引起的。因此，推测mGluR5拮抗剂可能有助于减少亨廷顿病中的舞蹈症。虽然最近的一项随机安慰剂对照试验结果不支持这一假设，但在一项新的快速敲击任务中确实有一些运动功能改善的证据，尽管这对日常运动表现的临床相关性尚未完全理解。然而，这是一项非常短期的研究(32天)，患者数量少(n=42被随机分配到药物或安慰剂组)，患者仅以最高剂量(150 mg)给药7天。因此，该研究在证明有效性方面统计能力不足，结果应谨慎解释。此外，患者在整个试验期间被允许继续使用现有的抗精神病、抗抑郁和苯二氮卓类药物治疗，使得很难从该研究中得出任何明确结论。
亨廷顿病症状运动治疗的发展现在已经扩展到包括功能性神经外科。深部脑刺激(DBS)已被确定为某些对药物难治性舞蹈症患者的一种潜在治疗方法。亨廷顿病中DBS靶点的识别通常因基底神经节早期发生的萎缩和结构变化而变得复杂，并随着时间推移而演变。内侧苍白球是最常选择的靶点，有越来越多的证据表明，该区域的DBS可能改善舞蹈症，尽管这必须与它可能恶化该疾病其他运动方面(如构音障碍和运动迟缓)的事实进行权衡。内侧苍白球刺激已被证明既安全又能对生活质量产生积极影响。然而，这些数据应谨慎解释，因为所有研究都是开放标签的，且在不超过七名患者的组中进行。此外，选择接受此类干预的患者显然不能代表整体亨廷顿病人群。要真正评估这种治疗的有效性，需要进行更大规模、控制良好的试验。
除了亨廷顿病的运动方面外，现在普遍认为亨廷顿病的认知和精神方面严重影响生活能力，并强烈影响患者能够继续独立生活的程度和持续时间。因此，已投入工作开发新药来帮助管理疾病的这些方面。
SRX246是一种高度选择性的V1A受体拮抗剂，已作为治疗亨廷顿病神经精神症状的一种方法进行试验，特别是易怒和攻击性。这是基于这样一个前提：人类的社会和情感行为由垂体激素精氨酸加压素(AVP)介导，并且AVP在亨廷顿病早期阶段在人类和啮齿动物模型中都有所减少。然而，加压素与亨廷顿病精神方面的关系尚未明确确立，因此需要进一步研究。CNS中主要的AVP受体亚型是V1A受体，它在整个边缘系统和几个皮层区域都有发现，所有这些都支持其在情绪调节中的作用。因此，该受体代表了一个潜在的治疗靶点，用于治疗与压力相关的神经精神症状，如攻击性和抑郁症。SRX246已被证明能够在临床前模型中穿透血脑屏障，并且还被证明可以阻断健康参与者中鼻内加压素对愤怒面孔神经反应的影响，相关脑区如楔前叶、前扣带和壳核与亨廷顿病相关。由Azevan Pharmaceuticals赞助的SRX246的I期安全性、耐受性和有效性研究即将开始，希望这可能成为控制亨廷顿病中看到的行为问题的有用药物。此外，SRX246还可能具有改善患者处理自身情绪和他人情绪能力的潜力，这种异常甚至在无症状疾病中就很明显，并导致严重的社交互动问题。
其他改善亨廷顿病精神特征的尝试到目前为止都不成功。安非他酮是一种多巴胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，已被证明可以在R6/1亨廷顿病小鼠模型的无症状阶段挽救抑郁样特征。最近的一项II期安慰剂对照交叉试验研究了安非他酮治疗亨廷顿病淡漠的疗效。该试验于2014年底结束，但结果尚未公布。同样，安非他酮已在亨廷顿病中进行试验，因为它是一种非刺激性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，通常用于治疗注意缺陷/多动障碍的成人和儿童。鉴于亨廷顿病中看到的认知缺陷与这些发育状况之间的相似性，一项针对20名早期亨廷顿病成人的小型随机、安慰剂对照、双盲、交叉研究评估了安非他酮的安全性和有效性，为期10周。不幸的是，该药物对注意力或执行功能没有益处，尽管耐受性良好。然而，考虑到该试验中参与者数量较少，该研究可能没有足够的统计能力来观察效果，因此无法对该药剂的最终效用得出任何真正结论。
鉴于本文提出的令人失望的结果以及谷氨酸能和多巴胺能系统在大脑中有许多CNS相互作用位点的事实，可能针对亨廷顿病中多巴胺和谷氨酸受体功能障碍提供症状缓解的最佳策略。这种方法尚未在任何亨廷顿病临床试验中进行测试。
疾病修饰疗法
在没有治愈方法的情况下，亨廷顿病研究的最终目标是开发一种能够减缓这种疾病进展的疾病修饰化合物。适时给予这种药物将延迟疾病发作并可能完全防止其表现。首次，几种潜在的疾病修饰药物目前正在临床开发的早期阶段，针对一系列可能的神经病理机制，特别是转录失调、免疫系统、细胞凋亡和兴奋性细胞死亡通路以及mHtt的实际产生。
调节转录失调
转录调节在亨廷顿病中异常，被认为是推动疾病病理的关键方面。因此，通过组蛋白乙酰化调节转录已被提议作为亨廷顿病的潜在治疗靶点。这些药物通过抑制组蛋白去乙酰转移酶发挥作用，该酶阻止从DNA转录过程中去除乙酰基。苯丁酸钠是一种组蛋白去乙酰转移酶抑制剂，在亨廷顿病中已被证明在最大剂量15克/天时耐受良好，但该研究没有足够的统计能力来证明有效性。目前，该药物的进一步临床开发尚未进行。
同样，selisistat (SEN0014196)，一种SirT1的选择性抑制剂，通过组蛋白低乙酰化和降低乙酰转移酶活性来调节mHtt基因表达发挥作用。SirT1的抑制增加了特定赖氨酸残基的乙酰化，从而提高了mHtt特异性自噬清除的速率。在临床前水平，selisistat在果蝇和R6/2亨廷顿病小鼠模型中已被证明具有细胞保护和神经保护作用，有证据表明它延长了寿命并延迟了心理运动异常和包涵体形成。该药物现已证明在健康成人和早期亨廷顿病患者中安全且耐受良好，这是欧洲委员会资助的FP7补助金的结果：Paddington研究。因此，Sienna Biotech SPA已通过进一步的II期研究推进该药物的开发，该研究最近已完成，但结果尚未公布。
目前，鉴于这两种药物都没有显示出疗效信号，无法对这种方法的有效性得出任何结论。然而，这两种药物耐受性良好，鉴于临床前数据，值得进一步调查。
免疫/胶质调节
已被牵涉到亨廷顿病中的一个致病途径是由单核细胞和小胶质细胞中mHtt的细胞自主效应导致的先天免疫系统激活。正在测试针对亨廷顿病中这一过程的疗法，包括免疫调节剂拉喹莫德和SemA4D抑制剂VX15/2503。尽管拉喹莫德的确切作用机制尚不清楚，但它可以降低星形胶质细胞中核因子κB (NFκB)的活性，从而可能恢复大脑中的脑源性神经营养因子(BDNF)水平；它还可能作用于MAPK信号通路，导致p38和JNK磷酸化减少。一项评估三种剂量拉喹莫德安全性和有效性的II期双盲安慰剂对照试验目前正在招募参与者，将于2017年结束。VX15/2503抗体采用不同的作用机制针对同一系统，旨在阻断轴突导向分子SemA4D的功能活性，随后减少亨廷顿病大脑中小胶质细胞和星形胶质细胞的活性，从而减缓疾病过程。Vaccinex赞助的一项采用此策略的新II期试验正在亨廷顿病中进行，将使用影像学生物标志物结合标准亨廷顿病相关终点来评估该疫苗的安全性、耐受性和有效性，结果预计也将在2017年公布。
抑制细胞死亡介质
美金刚是一种NMDA受体拮抗剂，在帕金森病等其他神经退行性疾病中可改善认知。亨廷顿病中特别是纹状体中的细胞丧失与NMDA介导的细胞毒性有关，灵长类动物模型的证据表明美金刚能够减少这种细胞毒性，转基因亨廷顿病小鼠模型中也观察到类似结果。已进行开放标签临床试验，表明美金刚的使用可能减缓疾病进展并提供运动方面的症状益处；然而，这两项研究都是开放标签的，只涉及少量患者。
由于纹状体中型多棘神经元的变性在亨廷顿病病理中至关重要，逆转这种细胞丧失的策略包括细胞替代，而另一种选择是使用促进内源性神经发生和再生受损组织的药物。然而，虽然这将增加纹状体中的神经元数量，但它不会改变导致变性初始原因的机制，使新神经元容易受到相同的病理过程影响。为应对这一问题，有人建议联合治疗可能更好，一种可能性是使用美金刚和细胞替代疗法来处理亨廷顿病的纹状体病理。据我们所知，这种方法尚未在实验中进行测试。
PDE10酶负责通过水解环核苷酸调节细胞内信号传导，并在纹状体中型多棘神经元中特异且高表达。PDE10A的抑制导致纹状体中环腺苷酸和环鸟苷酸积累增加，以及Glu1亚基和细胞外信号调节激酶等一系列信号相关蛋白的磷酸化增加。此外，鉴于mHtt蛋白与CBP/CREB结合蛋白相互作用，有人推测增加环腺苷酸至少可以部分恢复这一通路。在临床前研究中，急性给予PDE10A拮抗剂减少了喹啉酸注射诱导的亨廷顿病模型中的纹状体兴奋性毒性，而慢性给药改善了纹状体和皮层形态变化以及运动和认知功能，包括空间和识别记忆。因此，这些药物已被带入临床，有两个独立的PDE10慢性给药试验。一个是针对PF-0254920的随机双盲安慰剂对照试验，于2015年初开始，涉及260人；第二个研究涉及针对120名亨廷顿病患者的OMS643762随机双盲安慰剂对照试验。两项研究都在研究不同剂量药物对运动、认知和精神表现的相对有效性，PF-0254920研究中还有额外的影像学终点。两项研究的结果都尚未公布。
BN82451是一种新型化合物，属于旨在参与多个靶向通路的小分子家族，其中三个主要通路是神经元死亡，即兴奋性毒性、氧化应激和炎症，尽管据信它也具有线粒体保护特性。所有这些通路都与亨廷顿病的神经病理学有关。在临床前测试后，显示在R6/2小鼠中显著改善运动缺陷并延长生存期，一项针对显性亨廷顿病患者小群体的II期安全性和耐受性研究于2015年底开始。该研究旨在收集该药物药代动力学的额外数据，以及寻找对亨廷顿病运动特征的任何疗效迹象。然而，参与者仅接受4周给药，在如此少量患者中如此短的时间内评估所有这些内容是否可行值得怀疑。
其他正在进行但尚未报告结果的试验包括一项关于利美尼定的研究，这是一种先前获得美国食品药品监督管理局批准用于此目的的抗高血压药物。已知它能穿过血脑屏障，并据信通过mTOR非依赖性通路诱导自噬。来自亨廷顿病啮齿动物模型的证据表明，该药物能够减少大脑中可溶性mHtt但不减少聚集体。一项研究利美尼定对早期亨廷顿病影响的小型研究者主导的开放标签可行性研究正在英国剑桥进行，结果预计在2016年公布。另一项研究正在研究熊去氧胆酸，它是肝脏中合成的胆汁酸taursodeoxycholic acid的前体熊去氧胆酸的外源形式。熊去氧胆酸被认为是一种抗凋亡剂，因此已在亨廷顿病患者中进行了研究。该药物的I期安全性、耐受性和药代动力学研究于2007年开始，原定于2009年完成；据我们所知，结果从未公布。
半胱胺也在亨廷顿病中进行了试验。半胱胺是半胱胺的还原形式，半胱胺是一种转谷氨酰胺酶抑制剂，在R6/2和其他亨廷顿病转基因小鼠模型中已被证明具有神经保护作用。在这些研究中，当在临床特征出现前给予该药物时，它提供了纹状体神经保护，减少了Htt包涵体形成和转谷氨酰胺酶活性。在进展更缓慢的R6/1亨廷顿病小鼠模型中，半胱胺也被证明具有神经保护作用，但作者推测在这种情况下它还通过增加BDNF发挥作用。该药物以前已被证明在亨廷顿病患者中耐受良好，并且最近一项关于半胱胺的36个月延迟起始试验通过新闻稿公布了初步发现。据报道，半胱胺减缓了运动恶化的速度，与安慰剂相比，亨廷顿病统一评分量表降低了25%。鉴于这些积极结果，希望研究人员能在更大、更全面的研究中继续探索这一治疗途径。
"亨廷顿蛋白降低"方法
无论确切原因如何，亨廷顿病的神经病理异常都与皮层和纹状体神经元中细胞内聚集体(包涵体)中mHtt的积累直接相关。虽然普遍认为聚集体形成是亨廷顿病发病机制的核心，但尚未确定聚集体是否在神经毒性中起因果作用(有关该主题的全面综述，请参阅Rubinsztein和Carmichael或Arrasate和Finkbeiner)。正在开展大量工作以更好地了解亨廷顿病在分子水平上发生的变化，包括聚集体在细胞内的形成位置以及它们的存在如何影响神经元的行为和生存。更好地理解这些过程将使研究人员能够确定减少聚集体或mHtt有毒物质积累的新治疗方法。迄今为止，尚无此类方法从临床前过渡到临床研究，尽管该领域正在进行大量动物工作。
然而，任何直接抑制Htt表达的疗法理论上都将攻击主要疾病机制，从而改变亨廷顿病的病理过程。Isis 443139是一种反义寡核苷酸，旨在通过靶向Htt信使RNA来减少其合成，从而逆转亨廷顿病的临床体征和症状。直到最近，这种方法都存在问题，包括穿过血脑屏障的递送问题以及将治疗药物分布到整个中枢神经系统并"治疗"所有受影响细胞的能力。然而，Ionis(前身为Isis)制药公司已开发出一种策略，通过鞘内途径递送特异性反义寡核苷酸来克服其中一些问题，该系统允许其治疗药物良好地渗透大脑。这种方法以前在由SOD1基因突变引起的肌萎缩侧索硬化症患者中使用而没有显著副作用。Isis 443139目前正处于国际I期首次人体安全性试验中，第一位患者于2015年10月接受该药物治疗。该研究的结果预计在2017年底公布。降低mHtt表达的替代方法包括使用锌指蛋白抑制剂和RNA干扰，但这些方法的开发仍处于临床前阶段。
然而，值得承认的是，迄今为止，所有这些方法的安全性尚未确定，特别是关于治疗药物靶向mHtt而非正常野生型蛋白的程度。事实上，降低野生型Htt的长期后果尚不清楚。虽然临床前数据表明HTT敲低耐受良好，但这种方法的真实安全性概况只有通过人类试验才能确定。此外，这些类型的实验性治疗策略有可能产生持续的副作用，而没有撤回治疗的选择，使得在任何试验中采取谨慎和审慎的方法更为重要。
除了这些mHtt特异性方法外，还考虑了治疗亨廷顿病中蛋白质聚集体的替代方法。例如，在亨廷顿病的啮齿动物模型和患者研究中，已表明mHtt的聚集体形成是由铁和铜等氧化还原活性金属浓度增加促进的。然而，在暴露于PBT2的R6/2小鼠中，PBT2是一种中等亲和力的8-羟基喹啉过渡金属配体，充当铜锌和铁的伴侣，导致运动表现改善，体重和脑重增加以及寿命延长。最近一项关于PBT2安全性的II期随机双盲安慰剂对照试验得出结论，该药物耐受良好。然而，没有证据表明认知有所改善，这是该研究的次要终点，尽管最高剂量组(250 mg)在连线测试B部分中显示出适度改善。
细胞移植和再生
细胞替代疗法旨在通过替换因疾病过程而丧失的细胞(如纹状体投射神经元)来对抗亨廷顿病的疾病过程。另一种相关方法试图通过细胞或病毒递送神经营养因子来保护易受影响的细胞(通常是靶向细胞替代的细胞)。兴奋毒性损伤动物的数据证明了这些方法的潜在价值，早期亨廷顿病轻度至中度患者胎儿纹状体细胞移植的早期开放标签临床试验证明了该技术的安全性，并且还通过一些患者的下降率降低提供了一些疗效信号，症状改善和疾病病理减少。然而，这些研究规模小、未设盲且缺乏足够的对照，因此容易受到安慰剂效应和偏见的影响。还有数据显示，移植的细胞受到宿主大脑相同疾病过程的影响，最终将损害其修复亨廷顿病大脑的能力。
在该领域最早的几项研究之一中，五名接受双侧胎儿纹状体细胞移植的亨廷顿病患者在手术后移植植入部位显示出氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描活性增加，尽管该信号的确切来源尚不清楚(移植组织与宿主反应)。在6年随访期间，移植部位的激活增加，而对照组在同一时期内局部代谢活性降低了7%。这伴随着运动、神经心理学和功能领域的改善。在6年时间点，舞蹈症和非定时认知任务的表现保持稳定，但注意到肌张力障碍增加和定时任务认知表现下降。相比之下，其他研究显示，在3至10年术后期间，使用大量运动、认知和功能评估，胎儿纹状体细胞移植对患者的益处有限。
虽然已证明在亨廷顿病中使用胎儿细胞移植物是安全的，但在进行大规模系统性临床试验之前无法评估该方法的真实疗效，尽管现在有一项使用这种方法的更大规模试验正处于准备报告的最后阶段。无论该试验的结果如何，使用人胎儿细胞作为供体组织的问题已导致许多团队致力于制造用于亨廷顿病移植的基于干细胞的纹状体中型多棘神经元。
结论
亨廷顿病中已经从症状疗法明显转向更多基于机制的疾病修饰治疗方法，考虑了多种可能的方法。这导致了许多探索这些不同治疗策略安全性和有效性的小型试验。这既令人鼓舞又令人兴奋，毫无疑问，过去5年中亨廷顿病临床试验的数量和质量都有所增加。首次，有几项大型、设计良好、控制得当、由行业赞助的试验正在进行中，研究几种不同的治疗靶点。然而，亨廷顿病仍然是一种罕见疾病，患者数量有限，这影响了试验设计，虽然试验方案的质量有所提高，但对单个患者的负担也增加了，通常是因为研究的长度和研究访问的强度。这意味着更晚期的患者发现更难完成此类研究，更可能在完成试验前退出。因此，虽然研究帮助无症状或早期疾病阶段患者的治疗方法很有前景，但在为晚期疾病患者提供更有效治疗方法方面的研究仍然明显不足。
致谢
RB部分由NIHR剑桥生物医学研究中心和剑桥大学NHS基金会资助，SM由剑桥和彼得伯勒心理健康合作伙伴NHS信托基金资助。
披露
作者报告在本工作中无利益冲突。
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