引言
射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）已成为全球心血管（CV）综合征中增长最快的类型之一，对临床医生、研究人员和医疗系统构成了重大挑战[1]。与射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）（其特征是收缩功能受损）不同，HFpEF发生在患者表现出心力衰竭（HF）的症状和体征，但左心室射血分数（LVEF）通常≥50%时[1]。
高血压是与HFpEF发展最相关的重要风险因素之一[2]。鉴于高血压在疾病发展中的重要性，有效的血压管理是当代心血管疾病预防策略的关键组成部分。主要国际学会发布了旨在通过更严格的血压控制来减少心血管疾病发病率和死亡率的建议。欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲高血压学会（ESH）的指南普遍推荐在治疗耐受的情况下，将高血压患者的心血管风险较高的收缩压水平控制在130 mmHg以下[3]。美国心脏协会和美国心脏病学会也支持类似的目标[4]。支持这些建议的证据表明，强化血压控制可降低心血管事件的发病率，包括中风、心肌梗死和心力衰竭住院[5,6]。
尽管取得了这些进展，但对于HFpEF患者的具体血压目标仍存在不确定性。大多数为当前指南阈值提供依据的随机对照试验（RCTs）是在高血压或一般心血管风险人群而非诊断为HFpEF的队列中进行的[5,7]。因此，该人群的血压目标主要是从更广泛的研究中推断出来的，而非源于HFpEF针对性试验。这种证据缺口给HFpEF患者的临床决策带来了复杂性。
与此同时，HFpEF的治疗策略近年来有了实质性进展[8-10]。数十年来，治疗选择有限，大多数药理干预未能在临床结果方面展示显著改善[11,12]。最近，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）已改变了HF的治疗格局[8,9]。这些药物最初为治疗2型糖尿病而开发，但已证明具有独立于其代谢效应的心血管益处[8,9]。临床试验表明，SGLT2i可减少HF住院率并在各种HF表型谱中改善生活质量[8,13]。除心血管益处外，SGLT2i通过包括渗透性利尿和钠排泄在内的机制产生适度的收缩压降低，这可能有助于其整体治疗效果[14,15]。这些益处在HFpEF人群中已得到持续证实，促使SGLT2i迅速被纳入当代HF治疗指南[10,16,17]。
然而，SGLT2i在HFpEF患者血压管理策略中的角色仍未完全明确。大部分可用证据来自亚组分析，而非专门设计用于评估高血压HFpEF人群的试验。因此，关于SGLT2i与传统抗高血压疗法的优化序贯使用的问题仍然存在。尽管近期HFpEF试验提高了人们对SGLT2i的关注，但其他抗高血压药物类别也可能具有超出血压降低的临床相关效应。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）通过血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）的抑制长期以来与心肌纤维化减弱、左心室肥厚（LVH）回归、内皮保护和血管重塑相关联[18,19]。同样，盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）可能通过抗纤维化机制影响细胞外基质周转和心肌硬度[20,21]。然而，尽管存在这些生物学上合理的效应，但证明特定高血压HFpEF人群中明确结果改善的随机证据仍然有限。
这篇综述考察了高血压与HFpEF交叉处的最新文献，重点关注血压目标、新兴药理疗法以及针对高血压相关HFpEF管理需要HFpEF特异性RCTs。通过整合来自最新指南和荟萃分析的证据，本综述旨在澄清当前争议和差距，并概述未来研究和临床实践的方向。因此，本综述的目的是批判性地审视高血压相关HFpEF当前管理背后的证据缺口。本综述并非倡导单一药物类别，而是旨在探讨高血压和HFpEF研究是否应超越传统的以血压为中心的范式，转向更注重表型的方法，结合心肌重塑、纤维化、炎症、血管功能障碍和个体化治疗机制。
病理生理学
病理生理学与证据基础
在上述强有力的流行病学联系基础上，高血压被认为是HFpEF发展的最重要可改变因素[22]。流行病学研究表明，很大比例的HFpEF患者有长期高血压的病史，这表明慢性压力负荷在疾病发展中起着核心作用[2,23]。最近的指南更新和荟萃分析进一步阐明了高血压与HFpEF之间的机制途径，并强调了有效血压控制与新兴药理疗法的重要性[3,10]。
系统血压的持续升高被认为促进了对心肌和血管的慢性血流动力学压力，可能导致与HFpEF发展相关的结构性和功能性变化[24,25]。然而，大部分可用证据仍为关联性和机制性，而非直接纵向证明统一的因果进展。值得注意的是，大样本队列分析表明，与血压正常人群相比，高血压患者发生HF的可能性显著更高[26-28]。更准确地说，荟萃分析数据表明，高血压与HFpEF风险增加约80%相关，突显了其在疾病发病机制中的核心作用[29]。
高血压与HFpEF的关系涉及心脏和系统性机制。慢性压力负荷促进了左心室的结构性心肌重塑，逐渐损害心室舒张和舒张充盈，这是HFpEF的两大标志[2,30]。除直接心肌效应外，高血压还导致内皮功能障碍、动脉硬化和微血管损伤等血管异常，所有这些都进一步加剧心室功能障碍[2,31]。
高血压、左心室肥厚和舒张功能障碍
高血压与HFpEF之间的病理生理关系主要通过左心室的结构重塑来介导[32]。动脉压的持续升高增加了心室后负荷，刺激心肌肥厚以维持心输出量[2,26,33]。然而，随着时间的推移，这种适应性反应变得不适应，导致心肌硬度增加、舒张功能受损，最终导致舒张功能障碍[2]。
LVH代表高血压向HFpEF转变的关键中间阶段[26]。慢性压力负荷促进心肌细胞生长和细胞外基质重塑，特别是通过增加胶原沉积和心肌纤维化，最终导致充盈压力升高，这是HFpEF的标志[32,34,35]。图1总结了将高血压相关重塑与HFpEF联系起来的拟议病理生理学框架以及SGLT2i的多层次效应。
高血压还导致冠状微循环异常[36]。内皮功能障碍和微血管稀疏减少了心肌灌注储备，进一步加剧了心室硬度和舒张功能受损[37]。慢性炎症和氧化应激通过促进进行性心肌纤维化和心室硬化来放大这些过程[2]。
重要的是，高血压相关重塑不仅限于左心室。结构性和功能性变化也发生在左心房和肺血管系统，导致心房扩大、心房颤动和肺动脉高压——这些情况在HFpEF人群中经常共存[38,39]。这些发现突显了该疾病的多系统性质。
血压目标与指南建议
由于高血压在HFpEF发展中起着核心作用，优化血压控制已成为关键的预防和治疗策略。主要CV学会的最新更新强调了对心血管疾病风险患者的更严格血压目标。当前ESC建议倡导对高血压患者，特别是那些有结构性心脏病证据的患者，实现指南推荐的血压目标[3]。
大规模观察性研究和RCT支持这些建议，表明强化血压降低与心血管事件（包括HF住院）的减少相关[40,41]。有效的血压控制还可以减轻心室重构、降低心肌硬度，并减缓舒张功能障碍的进展[42,43]。
新证据进一步表明，早期血压管理可能可以防止从无症状舒张功能障碍转变为临床显性HF[44,45]。这一概念与HF预防的更广泛策略一致，该策略强调在不可逆结构损伤发生之前进行早期干预。
尽管取得了这些进展，但在HFpEF人群中实现最佳血压控制仍然具有挑战性。许多患者表现出多种共病——包括肥胖、慢性肾病（CKD）和代谢综合征——这使高血压管理复杂化[46]。因此，通常需要多维度治疗策略。主要学会指南的比较突显了高血压相关HFpEF管理中的一致性和分歧领域（表1）。
SGLT2i与心血管益处
SGLT2i最近已成为HF管理中的一项重大治疗进步。尽管最初是为糖尿病治疗而开发的，但这些药物已证明具有超出血糖控制的心血管益处[8,9]。
评估HFpEF患者SGLT2i的大型RCT报告了HF住院率和心血管死亡率的显著降低[8,9]。荟萃分析表明，这些药物的治疗与超过20%的相对HF事件减少相关[47,48]。值得注意的是，这些益处在包括和不包括糖尿病的患者中都是一致的[47]。
SGLT2i的心脏保护作用是多因素的。它们促进渗透性利尿和钠排泄，导致血浆容量和心室前负荷降低[49]。额外益处包括血管功能改善、系统血压适度降低（平均-2.3 mmHg）和通过将心脏代谢转向更有效的底物（如酮体）来增强心肌能量代谢[50]。
实验研究表明，这些药物可能通过减少炎症、氧化应激和心肌纤维化——舒张功能障碍发展的关键过程——直接影响心肌重塑[51,52]。肾功能改善和间质液积聚减少可能进一步有助于心血管稳定[15,53]。
从高血压角度看，SGLT2i产生适度的收缩压降低，可与常规抗高血压治疗的效应互补[15]。虽然这一效应本身并不能完全解释其心血管益处，但它可能通过改善血流动力学稳定性和减少心脏负荷来与常规抗高血压治疗相互作用。
尽管SGLT2i具有良好的心血管特征，但它们与几种在老年和多种共病HFpEF人群中可能使耐受性复杂的临床相关不良反应相关。尿频增加、渗透性利尿、泌尿生殖道感染、容量不足和症状性低血压可能影响特定患者的耐受性[17,54,55]。在老年人群中，特别是有虚弱、活动能力限制、尿失禁或前列腺增生的个体，这些影响可能显著影响依从性和生活质量。因此，仔细的患者选择和个体化监测仍然至关重要。
RAAS抑制与抗纤维化策略
RAAS激活通过促进心肌纤维化、胶原沉积、内皮功能障碍和左心室肥厚在高血压心脏重塑中发挥核心作用[56,57]。因此，ACE抑制剂和ARB可能产生超出血压降低的心血管效应，包括缓解不良心脏重塑、LVH回归和调节心肌结构重塑中涉及的促纤维化信号通路[19,58]。尽管涉及RAAS调节的主要HFpEF试验结果各不相同，但这些药物在高血压相关重塑表型中仍具有机制相关性。然而，证明在高血压HFpEF人群中结果改善的确定性随机证据仍然有限。
盐皮质激素受体拮抗剂
MRAs，包括螺内酯和依普利酮，通过抑制醛固酮介导的钠潴留、炎症和心肌纤维化，靶向高血压HFpEF中的关键机制[59,60]。这些效应可能通过提供适度的血压降低（尤其是在难治性高血压中）来改善心室硬度和舒张功能[61]。来自TOPCAT试验的证据表明HF住院率降低，尽管对死亡率的影响仍不确定，导致当前指南中的谨慎角色[12]。虽然螺内酯在某些HFpEF人群中显示HF住院率降低，但解释因地区异质性和依从性变化而复杂化[62]。然而，考虑到其潜在的抗纤维化效应以及影响细胞外基质重塑和心肌硬度的能力，MRAs在高血压HFpEF中仍具有研究价值[20,21]。此外，MRAs通过阻断醛固酮介导的钠潴留和血管重塑来降低血压，随机证据（例如PATHWAY-2试验）表明螺内酯在难治性高血压中优于其他辅助治疗[5]。然而，其使用需要密切监测，因为存在高钾血症和肾功能障碍的风险，特别是CKD患者[63,64]。总体而言，MRAs可能提供与标准抗高血压治疗和SGLT2i互补的益处，特别是在以LVH和纤维化为特征的表型中，尽管需要进一步的靶向试验。
整合高血压控制与HFpEF管理中的新型疗法
高血压控制和新兴药物疗法的整合代表现代HFpEF护理的核心组成部分。传统抗高血压药物仍然是控制血压和预防结构性心脏变化的基本要素，而SGLT2i等新型治疗提供了针对潜在疾病过程的额外机制。
现有证据表明，将优化的血压控制与SGLT2i治疗相结合可能提供协同益处[8,9]。通过减轻后负荷、改善心肌舒张和缓解全身充血，这些策略可能有助于减缓疾病进展并减少临床事件[49]。
随着研究不断演变，未来研究有望阐明血压管理策略的优化序贯使用，这些策略适用于高血压且有HFpEF风险的患者。如表2所示，试验结果的异质性和收缩压降低的适度程度突显了HFpEF的复杂病理生理学和血压降低本身有限的作用。生物标志物分析、影像学技术和精准医学的进步也可能能够更早地识别高风险个体并提供更个性化的治疗策略[65,66]。
总之，高血压通过LVH、心肌纤维化和舒张功能障碍与HFpEF发展和进展密切相关。现有证据支持强化血压控制并突显了SGLT2i在降低HF事件中的变革性作用。这些见解共同为改善高血压性心脏病患者预防和管理策略提供了坚实基础。
高血压所致HFpEF中的指南差距和未解决问题
尽管在理解高血压与HFpEF关系方面取得了重大进展，但当前临床指南和支撑证据基础中仍存在重要缺口。尽管高血压被广泛认为是HFpEF的主导性可改变风险因素，但该人群的血压管理建议主要是从更广泛的CV研究中推断出来的，而非为HFpEF设计的特定试验（表3）[68,69]。
优化血压目标的不确定性
最显著的未解决问题之一涉及高血压心脏病患者或已确诊或有HFpEF风险患者的优化血压目标。当前国际指南普遍推荐对心血管风险增加的患者进行严格的血压控制[3,4]。然而，这些目标主要基于评估一般心血管结果（如心肌梗死、中风或总体HF发病率）的试验，而非专门针对HFpEF人群的试验[5,7]。因此，预防或管理HFpEF所需的血压目标可能与为更广泛心血管风险降低而确立的目标不同。
最近试图解决此问题的荟萃分析产生了异质性发现。一些研究表明，强化血压控制与HF事件减少和心脏重构改善相关[5,73]。另一些表明，过度积极的血压降低可能在某些亚群中提供益处，但也可能增加低血压、肾功能障碍、电解质异常或冠状动脉灌注受损的风险，尤其是在老年患者中[5,74]。
这些差异反映在国际指南的细微差别中。例如，欧洲和日本高血压指南都广泛支持低于130/80 mmHg的血压目标，但对基础证据的解释不同[3,4,75]。一些强调预防结构性心脏重塑，而另一些则专注于一般心血管风险降低，而非HFpEF特异性结果[5,76]。
缺乏共识在很大程度上反映了缺乏专门设计用于测试HFpEF患者（或处于高风险状态）血压目标的RCT。大部分可用数据来源于观察性研究或非旨在评估该人群的高血压试验的二次分析。因此，当前建议严重依赖间接证据。
HFpEF本身的异质性也带来挑战。该综合征包括多个表型，其特征是高血压、肥胖、全身炎症和心肌重塑的贡献程度不同[2,24]。因此，不同患者亚群的优化血压目标可能不同。例如，主要由长期高血压心脏重塑驱动的疾病患者，可能与以肥胖相关的HFpEF患者相比，需要不同的血流动力学目标[66,77,78]。
如果没有充分有力的表型特异性试验，HFpEF的血压目标仍然是通用的，可能无法完全反映该综合征的多样化临床表现。
SGLT2i在高血压HFpEF中的当前证据局限性
另一个不确定性领域涉及SGLT2i在高血压HFpEF患者中的作用。这些药物在HF管理方面成为核心，经过多项试验证明，它们可在保留和降低LVEF的HF人群中降低HF住院率和CV事件[8,9,13]。因此，当代指南现推荐SGLT2i作为HFpEF标准治疗的一部分[17]。
然而，大部分支持性证据来自于招募了具有多样化潜在病因的HF患者的大型试验。尽管EMPEROR-Preserved和DELIVER在试验定义的HFpEF人群中证明了HF住院率的显著降低，但这些研究并非专门设计用于验证高血压介导的HFpEF表型[8,9]。因此，当前证据支持SGLT2i在HFpEF广泛人群中的使用；但并未明确证明逆转高血压相关心肌纤维化或直接修改特定高血压介导的心肌病基质[24]。虽然高血压在参与者中高度普遍，但这些研究并未专门设计用于调查高血压HFpEF作为一种独特临床表型。
亚组和事后分析表明，SGLT2i可在糖尿病和无糖尿病患者以及不同基础血压水平的患者中提供一致的益处[79,80]。虽然这些发现令人鼓舞，但它们并未完全阐明在高血压驱动的HFpEF中，治疗效果是否有所不同。
这一点很重要，因为高血压HFpEF的特点是特定的结构和血流动力学异常，包括同心型LVH、动脉硬化增加和明显的舒张功能障碍[31,81]。SGLT2i拟议的抗纤维化和重塑效应在很大程度上是机制性或探索性的，需要在表型特异性研究中得到证实[82,83]。尚不确定SGLT2i是否直接修改这些结构过程，或者其益处是否主要来自系统性效应，如钠排泄、肾功能改善和循环容量降低。
SGLT2i的温和降压效应也引发了其在高血压管理中角色的问题。虽然这些药物通常将收缩压降低几个毫米汞柱[84]，但这种降低本身不太可能完全解释其观察到的心血管益处[85]。SGLT2i是否应主要视为辅助抗高血压药物、HF治疗或代谢调节剂仍是一个活跃研究领域。因此，SGLT2i应在更广泛的心血管重塑治疗的背景下视为多维度的干预措施，而非孤立或独特优先的干预措施。
另一个未解决的问题涉及治疗启动的时机。大多数试验招募了已确诊症状性HFpEF的患者[8,9]，留下了早期使用是否可以预防从无症状舒张功能障碍发展为临床HF的问题。
因此，对有高血压心脏重构但在症状性HFpEF发作前的患者进行SGLT2i的前瞻性试验，可能为疾病预防策略提供重要见解。在血压优化药物治疗后仍持续存在高血压的患者中，已经开始出现替代非药物治疗策略，包括靶向神经激素和血流动力学通路的设备干预。
难治性高血压HFpEF的设备疗法
针对难治性高血压的药物治疗局限性，设备干预正在HFpEF中显现。肾动脉去神经术（RDN）可降低交感神经输出，实现持续的收缩压降低（在SPYRAL HTN-ON MED试验中，与假手术相比，24个月时降低-8.5 mmHg）[87]。事后分析表明RDN可能减轻高血压HFpEF中的LVH回归，需要专门试验[88,89]。
压力感受器激活治疗和中心髂动静脉吻合术代表了HFpEF症状患者伴有难治性高血压的新兴选择，尽管已使用≥3种药物。心血管植入式电子设备（CIEDs）如植入式心律转复除颤器/心脏再同步治疗起搏器在HFpEF中的死亡率获益有限，但在有传导异常的高血压人群中，His束起搏可能改善舒张同步性[90]。
ARIC/瑞典HF注册研究和希腊研究的欧洲真实世界数据（75岁以上HFpEF患者虚弱率68%）[91,92]将阐明设备在多种共病HFpEF表型中的实用性。
需要表型特异性试验
这些局限性突显了HFpEF研究中的更广泛挑战：需要表型特异性临床试验。与HFrEF不同，HFpEF代表具有多样化潜在机制的条件集合。高血压驱动的HFpEF是最常见的表型之一，但作为独立实体仍被研究不足。
未来专门针对高血压HFpEF的试验可以解决几个关键问题。首先，它们可以评估强化血压目标是否改善舒张功能、心室重塑或临床结果。其次，它们可以阐明SGLT2i在多大程度上影响高血压心脏重塑涉及的结构和代谢通路。最后，这些研究可以探索靶向系统高血压和心肌纤维化的联合治疗是否提供相加或协同效益。
影像学、生物标志物分析和基于机器学习的表型分类的进步可能有助于为这些试验确定更同质的患者人群。改进的患者选择和研究设计可以生成更精确的证据，以指导高血压HFpEF中的治疗决策。
未解决的问题
重要的是，高血压性心脏病和HFpEF病理生理学的替代概念化仍在不断演变。虽然高血压引起的结构变化——如同心LVH和心肌纤维化——常被归因于HFpEF的发展[93]，但将孤立性高血压性心脏病明确确立为因果充分且固有进行性心肌病的纵向研究仍然稀少。因此，高血压和HFpEF之间的流行病学关联不应被解释为直接因果疾病连续体的确凿证明，特别是考虑到当前HFpEF人群的显著表型异质性[24]。当前的HFpEF人群高度异质，通常使用综合征临床标准、利钠肽阈值和共病概况来定义，而非对特定高血压介导的心肌疾病表型的直接验证[94]。对历史、影像学、组织病理学和临床试验证据的重新评估突显了这些持续的不确定性，并需要未来HFpEF研究中的更精确定量表型[95]。
对未来指南的启示
在获得这些数据之前，临床指南将继续依赖于更广泛CV和HF研究的推断。虽然这些建议提供了有价值的指导，但在应用于特定HFpEF表型时，不可避免地涉及一定程度的不确定性。
因此，临床医生应该认识到，当前的血压目标和药理学策略代表了最佳可用证据，但可能无法完全捕捉高血压HFpEF中的疾病特异性机制。同时，指南委员会和研究组织应优先开展旨在解决这些未解决问题的试验。
总之，尽管高血压被广泛承认为HFpEF的核心驱动因素，但需要进一步研究。优化的血压目标尚未通过专门的RCTs确定，SGLT2i在高血压驱动的HFpEF中的获益主要由事后分析支持，而非前瞻性研究。解决这些缺口对于完善治疗策略和改善这一快速增长的患者群体的结果至关重要。
尽管高血压作为HFpEF的核心机制驱动因素日益得到认可，当代指南建议与高血压HFpEF表型专用随机证据的可用性之间仍存在显著差异。当前的管理策略主要依赖于从更广泛的高血压或HF人群推断，而非专门针对高血压HFpEF表型设计的试验。如表4所示，几个关键治疗领域——包括血压目标、SGLT2i使用、生物标志物指导的管理和设备疗法——主要由事后分析、观察性数据或专家共识支持。这些局限性突显了需要RCTs来定义高血压HFpEF中的优化治疗策略并完善未来指南建议的紧迫性。
HFpEF高血压管理中的现实障碍
尽管当代指南强调在HFpEF中强化血压控制和使用新兴药理学疗法，但将这些建议转化为常规临床实践仍然具有挑战性。HFpEF患者通常年龄较大，经常伴有多种共病、功能限制和复杂的用药方案[96-98]。这些因素导致依从性不佳、治疗惰性和强化药理学治疗的不良反应风险增加[99]。因此，指南建议与现实世界护理之间存在实质性差距。
三大障碍持续出现：HFpEF人群的老龄化和多发病负担、与多药联合治疗和血压过度降低相关的挑战，以及缺乏针对高血压HFpEF的疾病特异性治疗算法[2,33]。
老龄化与多发病
HFpEF主要影响老年人，许多患者在70或80岁时被诊断[17]。老龄化与血压管理复杂化的生理变化相关，包括动脉硬化增加、肾功能下降和自主调节改变[100-102]。这些变化导致血压变异性更大、对低血压的易感性增加，以及在强化抗高血压治疗时增加不良CV事件的风险[103]。此外，HFpEF通常伴有多种共病，如CKD、心房颤动、糖尿病、肥胖和虚弱[33]。这些情况中的每一种都可能影响治疗决策，并限制强化血压降低策略的可行性。
CKD代表特别重要的挑战。许多抗高血压药物——包括肾素-血管紧张素系统抑制剂和利尿剂——在肾功能受损的患者中需谨慎使用[104,105]。过度血压降低可能会损害肾灌注并加速肾功能下降，迫使临床医生在CV益处和潜在肾脏风险之间取得平衡[5]。
虚弱进一步使治疗决策复杂化。欧洲老年人群在HFpEF管理中面临特殊挑战。在38,843名老年HF患者（平均年龄80.4岁）中，68.3%表现出虚弱——47.5%为轻度，20.8%为重度——虚弱患者与非虚弱患者相比，再入院率是后者的两倍（中位数2次vs.1次；四分位范围3次vs.2次）[106]。在老年高血压人群中，虚弱独立预测差依从性（<45%适用于≥3种抗高血压药），由认知能力下降和多药治疗驱动[107,108]。生理储备减少的患者可能特别容易出现药物不良反应，包括直立性低血压、头晕和跌倒[109-111]。在这些个体中，临床医生通常会采用更保守的血压目标，尽管有指南建议。药物依从性是另一个主要障碍。认知障碍、复杂的治疗方案和有限的社会支持经常导致老年心血管药物治疗复杂的患者依从性差[112-114]。观察性研究报告了接受复杂抗高血压治疗的患者依从性低[113]。
社会经济和医疗保健获取因素也可能限制有效血压控制[113]。频繁监测、药物调整和随访通常需要，但对于老年患者来说可能并不总是可行。
多药治疗和血压过度降低
多药治疗也是HFpEF人群的定义特征。由于其多种慢性疾病，患者通常接受多种药物，包括抗高血压药物、利尿剂、抗凝剂、降脂药物和降糖疗法[115,116]。这种累积的药物负担增加了药物相互作用、不良反应和治疗中断的风险。
在血压管理中，多药治疗可能导致意外的血压过度降低，特别是当多种具有重叠血流动力学效应的药物同时使用时[5]。利尿剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、β-阻滞剂和新型HF治疗的组合可能产生实质性血压降低，损害器官灌注。
这些风险在老年HFpEF患者中尤为明显，其心血管系统可能具有有限的适应能力。减少的动脉压力感受器敏感性和受损的自主反应使其更难以在强化治疗期间维持稳定血压[117,118]。直立性低血压（过度血压降低的常见后果）显著增加跌倒风险和相关并发症[117,119]。
另一个挑战涉及治疗优先级。临床医生必须确定哪些药物提供最大的临床益处同时最小化潜在伤害[120]。当前指南中缺乏明确的优先级框架，导致临床实践中的变异性。
SGLT2i等药物的引入进一步复杂化了药物方案。虽然这些药物提供了重要的心血管益处，但它们的添加可能需要调整其他药物以防止低血压或容量不足[121]。
缺乏定制实施策略
第三个障碍涉及缺乏专门针对高血压HFpEF设计的治疗算法。高血压指南为血压控制提供了总体建议，但通常没有解决HFpEF特有的病理生理学特征[3,4,75]。相反，HF指南往往强调药理学治疗，缺乏关于高血压心脏重塑中血压优化的详细指导[10,17]。
这种差距为管理同时患有HF和高血压的患者创造了不确定性。例如，高血压HFpEF患者优化治疗策略的顺序仍然未明确定义。尚不清楚治疗策略是否应优先特定药物类别、早期启动联合治疗，或针对不同HFpEF表型调整强度。
另一个挑战是识别从强化血压管理中获益最多的患者。因为HFpEF包含多个表型，其特征是结构性心脏病、代谢功能障碍和全身炎症的程度各不相同，临床医生可能难以确定哪些患者需要强化干预。
医疗保健系统因素也导致管理挑战。心脏病学、肾病学和初级保健提供者之间的护理碎片化可能导致不一致的治疗策略和冲突的优先级。因此，医疗专业人员之间改进的协调对于有效实施指南指导治疗至关重要[122,123]。
数字健康技术可能提供潜在解决方案。家庭血压监测、远程医疗咨询和自动药物提醒可以提高依从性并允许更精确的血压管理[124,125]。然而，将这些工具整合到常规实践中的情况各不相同，可能受到成本和可及性的限制[126]。
弥合证据-实践鸿沟
解决HFpEF高血压管理中的现实障碍需要多管齐下的方法，结合临床研究、指南完善和医疗保健系统改进。未来研究应着重于开发针对高血压HFpEF的实用治疗算法，特别是针对老年和多发病人群。
简化药物方案、加强患者教育和改善医疗保健提供者之间的协调可能减少多药治疗负担并提高依从性。考虑虚弱、共病负担和功能状态的个性化策略也可能有助于平衡血压控制的益处与强化治疗的风险。
最终，弥合指南建议与现实世界实践之间的差距对于改善高血压HFpEF患者的预后至关重要。
未来方向
尽管HFpEF和高血压管理方面取得了最新进展，但未来研究应关注优化血压目标和SGLT2i等新型药物的整合。如前所述，目前的大多数建议是从更广泛的CV研究中推断出来的，而非为高血压HFpEF专门设计的。
需要专门的随机试验
一个主要限制是缺乏专门设计用于确定HFpEF中优化血压管理的RCT。尽管当前指南建议HFpEF患者血压水平低于130/80 mmHg，但这些目标是基于一般CV人群，而非已确诊HFpEF的患者。
将不同血压目标（如<130/80 mmHg与<140/90 mmHg）与高血压HFpEF人群进行比较的未来试验可提供有价值的见解。相关结果应包括HF住院率、运动能力以及心室结构或功能的改变。
另一个重要的研究领域涉及评估SGLT2i与抗高血压治疗结合的综合策略。尽管这些药物降低HF事件，但大部分可用数据来自二次分析。专门研究可阐明优化治疗序贯、治疗启动时机以及SGLT2i与常规抗高血压药物之间可能的协同效应。
确保充分代表老年患者、女性和共病个体将至关重要，因为这些群体在CV试验中经常被低估，但构成了HFpEF患者的大部分[127,128]。
精准医学与生物标志物
精准医学方法为改善HFpEF管理提供了另一个有希望的方向。因为HFpEF包含异质表型——包括高血压、代谢和炎症形式——单一治疗策略不太可能最佳[24]。
可溶性ST2和利钠肽可能有助于HFpEF人群中的风险分层[129-131]，尽管其解释需要结合影像学发现和临床背景，因为受年龄、心房颤动、肾功能障碍和其他共病的影响[94,132]。可溶性ST2（sST2）作为心肌应激和纤维化的标志物，鉴于其与高血压HFpEF中心脏过程的相关性，已成为一个有前途的候选者[133-135]。sST2水平升高（>35 ng/mL）可能在症状性疾病发作前识别早期心肌重塑，允许早期干预。
额外生物标志物如N末端前B型利钠肽（NT-proBNP）和高敏心肌肌钙蛋白T也可能有助于改善风险分层[136,137]。与超声心动图或心脏磁共振成像等影像学技术相结合，基于生物标志物的策略可提供更全面的心脏结构和功能评估。虽然利钠肽是HF诊断和预后算法的核心，但NT-proBNP升高并非高血压HFpEF的特异性，可能反映多种心脏和系统疾病，包括心房颤动、肾功能障碍、肺动脉高压和年龄增长[94,129-132]。因此，生物标志物解释应与结构影像学和综合临床评估相结合，而非单独使用来推断进行性高血压重塑。
迈向针对性管理方法
高血压HFpEF的未来策略应将专门临床试验的证据与基于生物标志物的风险分层相结合。个性化方法可以帮助更有效地优化血压目标、药物选择和治疗反应监测。
未来研究可能受益于区分预防性和治疗性试验框架。一种方法将招募高血压伴早期结构重塑（如LVH、舒张功能异常、纤维化标志物升高或左心房重塑）的患者，以评估靶向干预是否可以防止进展为症状性疾病。针对已确诊HFpEF人群的补充试验应优先考虑更同质的表型分层，包括高血压主导的重塑表型，以更好地评估不同治疗反应和作用机制。
将强化血压控制与SGLT2i治疗相结合，在精心选择的高危患者中可能提供相加益处，但需要在精心设计的研究中确认。
总体而言，弥合当前证据缺口将需要针对性RCT和精准医学的进展，旨在改善风险分层和治疗决策。
结论
高血压仍然是HFpEF发展和进展的核心驱动因素。尽管当前指南建议强化血压控制并越来越多地支持SGLT2i用于HFpEF管理，但需要进一步研究。此外，高血压相关HFpEF的管理可能最终需要更广泛的治疗框架，超出血压降低本身。未来治疗策略应评估不仅SGLT2i，还有RAAS抑制、MRAs和靶向纤维化、炎症、内皮功能障碍和心室重塑的组合方法。
HFpEF特异性RCT缺乏血压目标和治疗策略，限制了临床医生进行完全循证决策的能力。多发病、多药治疗和依从性差等现实世界挑战进一步使指南建议的实施复杂化。
未来研究应优先考虑表型特异性临床试验、生物标志物指导的风险分层和旨在将证据转化为临床实践的实用策略。解决这些挑战对于改善快速增加的高血压HFpEF患者群体的预后至关重要。
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