一项发表在《eBioMedicine》期刊的临床试验发现，高剂量二十二碳六烯酸(DHA)成功到达了阿尔茨海默病风险增加的老年人的大脑，但为期两年的临床试验发现记忆力或大脑结构没有改善，这挑战了单纯增加omega-3输送即可减缓认知衰退的假设。
由《eBioMedicine》发表的一项临床试验发现，高剂量二十二碳六烯酸(DHA)补充剂能成功提高有痴呆风险的老年人脑内DHA水平，包括携带APOE ε4阿尔茨海默病风险基因变体的受试者。然而，尽管成功到达大脑，该补充剂在两年内并未改善认知表现或脑部结构，引发了关于DHA在大脑中如何被利用的新问题。
为什么APOE ε4会改变大脑DHA代谢
DHA是一种脂肪酸，是神经细胞膜的组成部分，在突触功能和调节神经炎症中起关键作用。在与痴呆相关的改变（如淀粉样蛋白沉积和认知能力下降）以及晚发性阿尔茨海默病(AD)患者中，DHA水平往往较低。
APOE ε4基因变体是阿尔茨海默病最强的遗传风险因素。先前研究表明，与非携带者相比，AD痴呆患者中该变体与DHA加速分解代谢以及血浆和脑脊液(CSF)DHA水平降低相关。
观察性研究显示，较高的omega-3摄入量与较低的认知能力下降风险之间存在适度关联，但随机试验结果不一致。在24项针对无痴呆人群的随机试验中，只有5项报告了DHA补充后认知效果有积极改善。相反，在AD患者中未观察到改善。
因此，两个重要问题仍未得到解答：在痴呆发生前，是否需要对omega-3水平低的患者进行早期干预，以及是否需要更高剂量以确保足够的大脑摄取？先前的影像学研究表明，与非携带者相比，年轻认知健康携带者的大脑DHA结合增加，这可能反映了更大的DHA需求。但在痴呆发作前的老年人中，这一现象尚未得到研究。
在当前研究中，研究人员调查了高剂量DHA补充是否能有效提高大脑DHA水平，并可能支持痴呆发生前omega-3摄入量低的老年人的认知和脑部结构健康。
在痴呆发生前测试高剂量DHA
研究人员进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，招募了365名无痴呆症状、年龄在55-80岁之间、DHA摄入量低且在基线时至少具有一种痴呆风险因素的成年人。参与者接受了为期24个月的每日2克DHA或安慰剂治疗。
参与者的平均年龄为66岁，58%为女性。约47%的参与者是APOE ε4携带者，39%为西班牙裔。
首先根据是否愿意接受腰椎穿刺(LP)以获取脑脊液(CSF)进行分析，将参与者分为两组。两组均在六个月后评估CSF DHA与花生四烯酸(AA)的比值，这反映了DHA向大脑输送的程度。还评估了各种脑容量。
DHA输送增加
365名参与者被分为两组：181名在LP组，184名在非LP组。在两组中，与安慰剂相比，DHA补充在六个月后显著提高了CSF DHA/AA比值，表明DHA成功输送到大脑。CSF DHA也有17%的增加。红细胞omega-3指数也从4.9%增加到11%。
DHA向大脑和红细胞的输送增加与APOE ε4状态无关。这表明该基因变体并未影响这一过程。
然而，与携带者相比，APOE ε4非携带者在认知评分方面表现出更大的改善，两组的平均改善分别为3.8和1.6，与治疗组无关。重要的是，该研究表明，大脑输送不足不太可能是先前DHA补充试验结果令人失望的解释，因为高剂量补充成功提高了中枢神经系统(CNS)的DHA水平。
作者假设，仅仅改善DHA向大脑的输送可能不足以增强认知功能，考虑到DHA在突触膜中的酶促分解代谢对认知处理至关重要。
在整个研究期间，干预组和对照组在脑容量或认知表现方面没有差异。不良事件在各组之间相当，治疗总体安全且耐受性良好。
优势与局限性
样本包括白人和西班牙裔参与者，APOE ε4携带者比例较高。低基线omega-3摄入量、CSF DHA测量和多种结果评估，加上严格的试验设计，是该研究的优势。
然而，它有几个局限性。参与者相对年轻、受教育程度高，且处于疾病早期阶段，这可能限制了他们在仅仅24个月内检测治疗效果的能力。
该研究显示了38%的相对高退出率。这主要与2019冠状病毒病(COVID-19)大流行有关。随之而来的样本量减少可能影响了其检测认知功能或脑结构较小变化的能力。退出研究的参与者更可能是西班牙裔，教育水平和基线认知评分较低，并且血浆DHA浓度低于完成研究的参与者，这可能影响了研究结果的普遍性。
该研究仅使用单一补充剂，但作者指出，面对影响神经元健康和大脑中DHA代谢的多种疾病过程，这可能是不够的。当参与者存在高血压和身体活动不足等血管风险因素时，尤其如此，所有这些都需要同时解决。
当前研究仅包括认知健康的个体，但未来研究可能受益于在已经具有早期神经退行性变生物标志物（如血液中磷酸化tau升高、高级影像学标志物）或更详细的神经心理学测试以检测执行功能微小变化的个体中测试补充。这将提高对治疗变化的检测能力。可能还需要更长的随访时间。
结论
研究结果表明，高剂量DHA补充可以在六个月内显著提高有痴呆风险的老年人的大脑DHA水平，且不受APOE ε4状态的影响。相反，这在24个月内并未转化为可观察到的认知或脑结构改善。
这些结果表明，在相对健康的老年人中，仅高DHA摄入可能不足以在2年内改善认知结果或保护脑结构，尽管大脑输送充足。它们还表明，APOE ε4携带者在痴呆发生前经历正常的脑DHA输送，尽管先前研究报道在已确诊痴呆中存在失调。
未来研究应侧重于检查大脑中DHA代谢，而不是进行额外的补充试验。由于脑DHA输送已成功实现但未改善认知，未来工作应关注DHA在脑细胞内如何被处理和利用，而不仅仅是增加DHA摄入。
期刊参考：
Yassine, H. N., Pour, S. G., Juarez, M., 等. (2026). 高剂量DHA补充在有痴呆风险的老年人中的中枢神经系统靶向参与：一项随机、双盲、安慰剂对照试验. eBioMedicine. DOI:
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