骨髓干细胞似乎能够抵抗典型的衰老过程，这可能是由于它们表达了正确的蛋白质。Rohini Subrahmanyam 是一位从生物学转向科学写作的科学家，拥有神经科学和发育生物学背景。她曾为《科学美国人》、《哈佛公报》、《生命科学》等媒体撰稿。* * *
大多数人体细胞类型都会不可避免地衰老，但造血干细胞（HSCs）似乎能够抵抗这一过程。它们几乎在整个生物体的生命周期中都保留着自我更新的能力，并且表现出典型的衰老特征如DNA损伤或蛋白质聚集的延迟出现。“干细胞在其长寿方面非常出色，”贝勒医学院研究衰老的科学家安德烈·卡蒂克（Andre Catic）说。
此前，科学家发现HSC长寿的一个原因是它们可以在功能不活跃的状态下长期存在。现在，卡蒂克和他的团队发现了这些细胞保持青春的另一个线索。他们在最近发表于《自然细胞生物学》杂志的一项研究中报告称，HSCs含有高水平的环孢素A，这种蛋白质可以防止这些细胞迅速老化。了解HSC如何避免衰老的磨损具有广泛的意义，从揭示细胞的基本抗衰老秘密到确定这些机制失效可能导致白血病、阿尔茨海默病和其他由年龄引起的神经退行性疾病。
“血液并不是我们在衰老时遇到太多麻烦的器官之一；大多数人随着年龄的增长会患上肝功能衰竭、神经退行性疾病等疾病，”卡蒂克说，“血液中没有已知的阿尔茨海默病，对吧？”为了探究为什么会这样，卡蒂克和他的团队从小鼠的骨髓中分离出干细胞和祖细胞，以查看其蛋白质组中是否有某种机制。由于其他细胞的衰老是由蛋白质聚集驱动的，他们筛查了蛋白质组，寻找能够减少蛋白质聚集或清除现有蛋白质聚集体的机制。正是在这个过程中，他们发现了环孢素A，这是一种在这些HSCs中高度表达的分子伴侣。研究人员发现，老化的HSCs中环孢素A的水平较低，而从年轻的HSCs中基因去除环孢素A会加速其老化。他们还展示了重新引入环孢素A到老化的HSCs中可以使其恢复活力并改善其功能。所有证据都指向这种分子伴侣在这些干细胞的长寿中起着关键作用。“有趣的是，它不是那些在蛋白质生命后期活跃的分子伴侣之一，”卡蒂克说，“许多分子伴侣帮助错误折叠的蛋白质重新折叠，使其回到溶液中，或参与其降解。环孢素A参与蛋白质合成的第一步。”
接下来，研究团队进一步调查了环孢素A，以更好地理解其在翻译中的作用。当他们检查它结合的蛋白质种类时，发现了很多参与核糖体组装的RNA结合蛋白。基于这些发现，科学家们推测环孢素A与核糖体相关，并推断它可能在蛋白质从核糖体出来时帮助其折叠。研究团队还发现，这种分子伴侣有助于合成富含内在无序区域（IDRs）的蛋白质。这些蛋白质内的不确定结构也被称为松散域。由于它们没有固定的结构，这些蛋白质可以根据需要采取任何构象，卡蒂克解释道。
这种灵活性的一个优势是，这些蛋白质可以有多个结合伙伴；它们可以作为支架蛋白，将其他蛋白质、RNA和DNA结合在一起形成细胞复合物。“它们帮助整个路径聚合，这就是为什么我们认为它们对剪接和翻译等基本过程如此重要，”卡蒂克说。卡蒂克认为，这些内在无序的蛋白质可能参与了许多重要的细胞功能，有助于保持干细胞的健康，因此环孢素A促进其翻译对干细胞的长寿是有利的。未参与该研究的乌尔姆大学干细胞生物学家哈特穆特·盖格（Hartmut Geiger）对该研究作者探索蛋白质在衰老干细胞中的调节方式感到好奇。盖格指出：“如何确保新生蛋白质链能够聚合并折叠成机器，特别是那些具有松散域的蛋白质？”他补充道：“据我所知，没有人研究过这个问题，因为这是一个非常复杂的基础设施问题。如何真正帮助最难组织的蛋白质结构在生产后变得功能性？”
除了环孢素A，卡蒂克还惊讶地发现，老化的HSCs中的蛋白质组内源性无序也减少了。“也许这也是一种保护效应，因为内在无序的蛋白质虽然很重要，但也非常危险，”卡蒂克说，“因为它们喜欢与其他蛋白质结合，这使它们容易聚集。当你观察神经退行性疾病时，几乎所有这些疾病都是基于内在无序的蛋白质。”例如，在阿尔茨海默病或亨廷顿病中，这些无序的蛋白质实际上开始形成如此大的聚集体，以至于细胞无法清理它们，他解释道。
下一步，卡蒂克希望探索富含IDR的蛋白质如何保持干细胞年轻。他还希望更深入地研究环孢素A在蛋白质从核糖体出来时对其的具体作用，希望有一天能够增强其在老化细胞中的表达。“干细胞衰老以前主要是通过分子伴侣的清理机制来定义的，”他解释道，“我们发现蛋白质翻译也受到环孢素A的严格调控。”
参考文献：
- Walter D, et al. Exit from dormancy provokes DNA-damage-induced attrition in haematopoietic stem cells. Nature. 2015;520(7548):549-552.
- Maneix L, et al. Cyclophilin A supports translation of intrinsically disordered proteins and affects haematopoietic stem cell ageing. Nat Cell Biol. 2024;26(4):593-603.
- Soto C, Pritzkow S. Protein misfolding, aggregation, and conformational strains in neurodegenerative diseases. Nat Neurosci. 2018;21(10):1332-1340.
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