摘要
背景：多项研究已评估了冠状动脉疾病（CAD）患者中的肝肾功能。然而，肝肾功能标志物与CAD的关联仍不明确。目的和目标：确定肝肾参数在检测和预测CAD发生方面的潜力。方法：这项回顾性病例对照研究包括131名男性和97名女性。参与者根据卡纳塔克邦Manipal Kasturba医院心脏病学部门的冠状动脉造影结果被分类为病例或对照。从医疗记录中获取相关的肝肾功能测试值，并与血管造影结果进行相关性分析。结果：使用Mann-Whitney U检验和受试者工作特征（ROC）曲线分析来评估预测CAD的诊断准确性。进行相关性分析以评估危险评分与肝肾功能指数之间的关系。在男性中观察到直接胆红素、天冬氨酸转氨酶和血清尿素水平显著升高，而女性则显示出升高的血清白蛋白和肌酐水平。结论：尽管存在这些性别特异性差异，但大多数肝肾功能指数与血管造影结果无显著关联。这些结果表明，肝肾功能标志物在检测或预测CAD发展方面价值有限。
关键词
肝功能测试 肾功能测试 冠状动脉疾病 冠状动脉造影 预测
引言
心血管疾病（CVD）是晚期肾脏疾病患者死亡的主要原因[1,2]。然而，心脏功能障碍的风险不仅限于终末期肾病[3,4]。多项研究表明，血清肌酐是评估肾功能（GFR）的独立预测指标[5]。接受透析的患者冠状动脉斑块的患病率更高[6,7]，但肾功能与斑块严重程度的直接关联仍不清楚。因此，研究肾功能指标是否能直接预测CAD风险非常重要。
肝功能测试在临床实践中常规进行。虽然慢性低血清白蛋白浓度与CVD的发生无直接关系，但突然下降可能作为心脏疾病的早期预警信号。研究报道天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶比值（AAR）与慢性肝病及不良长期心脏结局有显著相关性[8]。然而，另一项研究发现肝功能指标与冠状动脉粥样硬化之间无关联[L/C]。这些相互矛盾的发现表明，肝肾功能标志物的组合可能对预测CAD有用。
炎症在心血管疾病的发病和进展中起着关键作用。血清白蛋白受炎症和感染的独特影响[9]。较低的血清白蛋白水平与心肌梗死（MI）、中风和不良CAD结局的风险更高相关[10-12]。低白蛋白和球蛋白浓度也被证明可以预测稳定CAD患者不良心血管事件[13-15]。此外，在肾功能正常的患者中，血清白蛋白浓度降低已被独立证明是CAD的有用预测指标[16]。这些结果还与吸烟有关，吸烟增加了对炎症反应的易感性[8,17]。
动脉粥样硬化疾病是全球死亡的主要原因，其特征是慢性动脉炎症和脂质过氧化[18]。胆红素作为一种强效抗氧化剂，限制脂质过氧化[19-22]。然而，血清胆红素在不良心血管事件中的作用仍有争议[23]。Kunutsor等人（2015）提出血清胆红素浓度与心血管疾病之间存在独立的反向关联[24]，而其他证据表明其与CAD发生可能有非线性关系[25]。
转氨酶长期以来一直用于评估肝功能[26]。天冬氨酸转氨酶（AST）存在于包括肝脏、肾脏和肺在内的多种组织中，而丙氨酸转氨酶（ALT）主要存在于肝细胞中。肝细胞损伤导致AST和ALT释放到血液中[27]。一项评估丙氨酸转氨酶与淋巴细胞比值（ALR）的研究得出结论，ALR可以独立预测接受经皮冠状动脉检查的CAD患者的冠状动脉造影斑块[28]。
虽然肌酐主要被视为肾标志物，但它也与胰岛素抵抗、血脂异常和冠状动脉疾病相关联。Bagheri等人（2019）报告了血清肌酐与肾功能标志物之间的显著相关性，但与胰岛素或炎症标志物无关[29]。基于现有证据，本研究旨在调查肝肾功能指标的组合是否能预测CAD发生的风险。
方法学
在这项横断面回顾性研究中，我们纳入了因心绞痛或胸痛而接受冠状动脉造影的患者。这些患者被收治于印度南部的一家三级医院的心脏病学部门。我们在获得Manipal机构伦理委员会（IEC 503/2017）的伦理批准后进行了这项研究。研究在Kasturba医学院生理学系进行，历时2017年的11个月。研究人群包括35至70岁之间的参与者，无急性或慢性心脏、肝脏或肾脏疾病的病史。我们纳入了131名年龄匹配的男性病例和对照，以及97名年龄匹配的女性病例和对照，总共528名参与者。
在本科学文章中，我们招募了称职的研究人员进行回顾性病例对照研究，从电子医疗数据库收集了全面的数据。数据整理过程包括基本人口统计学细节、既往住院和医疗史以及疾病家族史。根据心脏病学顾问的建议，对每个人进行常规冠状动脉造影检查。根据血管造影报告，将个体分为病例或对照。病例定义为心外膜动脉至少50%狭窄的个体，而对照是狭窄小于50%的个体。
从每位参与者收集血样，制备血清并测试以评估肝肾功能。肝功能测试（LFT）参数包括总胆红素、直接胆红素、血清白蛋白、血清球蛋白、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）。肾功能测试（KFT）参数包括血清尿素、肌酐、钠和钾。本研究的目的是评估肝肾功能指标对CAD的早期检测和预测。
统计分析
使用Graphpad Prism 5.0版本分析整理的数据，由于数据分布非偏斜，结果以中位数（四分位范围）表示。进行受试者工作特征（ROC）分析以确定肝肾功能参数的诊断性能。ROC分析涉及确定最佳临界值、曲线下面积（AUC）、敏感性、特异性和Youden指数。显著性水平设定为p值小于0.05。
结果
CAD病例和对照中肝肾功能指标的比较
表I总结了研究样本（男性和女性）中肝功能测试和肾功能测试的一般特征测量值。研究总体包括228名受试者，其中57%（n=131）为男性，43%（n=97）为女性。男性和女性病例及对照均按年龄匹配，平均年龄分别为：男性病例55.27±8.59，男性对照55.34±8.58，女性病例57.84±7.72，女性对照57.90±7.85。统计分析显示，男性病例与对照相比，直接胆红素、AST和血清尿素有统计学显著差异，而女性病例与对照相比，血清白蛋白和血清肌酐有显著差异。
表1：CAD病例和对照中肝肾功能指标的比较
| 特征 | 男性病例 (n=131) | 男性对照 (n=131) | p值 | 女性病例 (n=97) | 女性对照 (n=97) | p值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 总胆红素 | 0.60(0.40-0.78) | 0.60(0.40-1.00) | 0.0531 | 0.40(0.30-0.60) | 0.38(0.10-0.50) | 0.0737 |
| 直接胆红素 | 0.10(0.10-0.20) | 0.20(0.20-0.30) | 0.0002 | 0.10(0.10-0.20) | 0.20(0.10-0.20) | 0.4421 |
| 血清白蛋白 | 4.32(4.20-4.60) | 4.33(4.08-4.60) | 0.8138 | 4.32(4.05-4.59) | 4.10(3.78-4.41) | 0.0468 |
| 血清球蛋白 | 2.80(2.53-3.10) | 2.90(2.61-3.30) | 0.1766 | 3.14(2.70-3.31) | 3.00(2.60-3.26) | 0.3056 |
| AST | 31.0(20.0-60.0) | 24.0(19.0-38.0) | 0.0254 | 30.0(21.0-41.5) | 28.0(19.0-42.0) | 0.6830 |
| ALT | 25.00(18.00-42.25) | 26.00(17.00-42.75) | 0.9147 | 20.50(16.00-36.75) | 19.00(15.00-36.00) | 0.5129 |
| ALP | 82.00(67.50-98.50) | 79.00(67.00-92.00) | 0.4236 | 84.0(68.0-105.8) | 84.0(71.0-103.5) | 0.7920 |
| TSH | 1.85(1.13-2.97) | 2.21(1.50-3.17) | 0.0520 | 2.485(1.195-3.450) | 2.32(1.48-3.82) | 0.5841 |
| 高敏肌钙蛋白T | 0.066(0.011-0.737) | 0.009(0.006-0.020) | <0.001 | 0.039(0.009-0.390) | 0.011(0.005-0.027) | 0.0002 |
| 血清尿素 | 20.0(17.0-26.0) | 23.0(18.0-30.0) | 0.0230 | 21.00(17.50-27.00) | 24.00(16.00-30.25) | 0.4432 |
| 血清肌酐 | 1.0(0.9-1.2) | 1.0(0.8-1.2) | 0.0736 | 0.8(0.7-1.0) | 0.7(0.7-0.9) | 0.0317 |
| 血清钠 | 139.0(137.0-141.0) | 140.0(138.0-142.0) | 0.3140 | 139.0(136.0-140.0) | 139.5(137.0-141.0) | 0.1920 |
| 血清钾 | 4.30(4.08-4.50) | 4.30(4.00-4.60) | 0.6521 | 4.360±0.5139 | 4.314±0.5096 | 0.5288 |
评估CAD预测指标准确性的ROC曲线
表II显示了AUC、最佳临界值、敏感性和特异性测量值、Youden指数，用于概括肝肾功能指数在预测男性和女性CAD方面的诊断准确性。进行ROC曲线分析以评估参数的诊断预测能力，并有效地将其与其他标志物相关联。汇总了男性和女性对照组的异常值，并确定了最佳临界点。肝肾功能指数均无法在ROC中展示可接受的区分度，AUC值>0.7。
表2：CAD预测中肝肾功能指标的ROC曲线分析
| 特征 | 男性/女性 | AUC | 最佳临界值 | 敏感性(%) | 特异性(%) | Youden指数 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 总胆红素 | 男性 | 0.5398 | <0.65 | 68.48 | 38.42 | 0.06 |
| 女性 | 0.5895 | <0.45 | 62.67 | 51.72 | 0.15 | |
| 直接胆红素 | 男性 | 0.5679 | <0.15 | 51.09 | 69.86 | 0.21 |
| 女性 | 0.5361 | <0.15 | 57.33 | 51.72 | 0.09 | |
| 血清白蛋白 | 男性 | 0.5021 | <4.415 | 62.16 | 45.21 | 0.07 |
| 女性 | 0.6146 | >4.13 | 71.67 | 54.55 | 0.27 | |
| 血清球蛋白 | 男性 | 0.05051 | <2.765 | 45.95 | 55.00 | 0.01 |
| 女性 | 0.5589 | >3.125 | 57.63 | 62.22 | 0.20 | |
| AST | 男性 | 0.5954 | >30.5 | 50.54 | 63.74 | 0.14 |
| 女性 | 0.5206 | >25.5 | 60.53 | 44.07 | 0.05 | |
| ALT | 男性 | 0.5008 | <29.5 | 59.78 | 45.65 | 0.06 |
| 女性 | 0.5331 | >19.5 | 56.58 | 53.45 | 0.1 | |
| ALP | 男性 | 0.5342 | >86.5 | 41.94 | 65.93 | 0.08 |
| 女性 | 0.5135 | <78.5 | 40.79 | 63.16 | 0.04 | |
| TSH | 男性 | 0.5760 | <2.265 | 58.18 | 51.38 | 0.09 |
| 女性 | 0.5257 | <2.81 | 64.10 | 44.0 | 0.08 | |
| 高敏肌钙蛋白T | 男性 | 0.7505 | >0.0105 | 77.67 | 64.52 | 0.43 |
| 女性 | 0.6832 | >0.0135 | 67.09 | 61.29 | 0.29 | |
| 血清尿素 | 男性 | 0.5815 | <22.5 | 61.83 | 52.71 | 0.15 |
| 女性 | 0.5325 | <22.5 | 58.06 | 55.32 | 0.13 | |
| 血清肌酐 | 男性 | 0.5636 | >0.95 | 70.00 | 43.08 | 0.13 |
| 女性 | 0.5878 | >0.75 | 56.84 | 56.84 | 0.14 | |
| 血清钠 | 男性 | 0.5359 | <139.5 | 53.85 | 53.85 | 0.08 |
| 女性 | 0.5546 | <139.5 | 67.71 | 50.0 | 0.19 | |
| 血清钾 | 男性 | 0.5162 | >4.25 | 56.92 | 47.69 | 0.05 |
| 女性 | 0.5300 | >4.45 | 45.83 | 64.21 | 0.1 |
图1：男性CAD预测中肝功能指标的ROC曲线
图2：男性CAD预测中肾功能指标的ROC曲线
图3：女性CAD预测中肝功能指标的ROC曲线
图4：女性CAD预测中肾功能指标的ROC曲线
讨论
增加的血清胆红素浓度与冠状动脉斑块的存在和严重程度之间存在反向关联。血清胆红素对斑块存在和强度的保护作用最近已被证实，其中血清胆红素水平与动脉粥样硬化呈剂量依赖性反比[30]。动脉粥样硬化通过氧化低密度脂蛋白（LDL）减弱血管一氧化氮，进而导致动脉壁硬化，最终导致血小板聚集和血栓形成。相反，胆红素的抗氧化特性抑制全身炎症反应，从而抑制血小板聚集[31]。
证据证明胆红素具有抗炎、抗氧化和抗增殖特性。血清胆红素浓度低与CAD存在之间的因果关系尚未建立。在我们的研究中，病例和对照之间的总胆红素浓度相当，而直接胆红素浓度在男性病例中与对照相比显著下降。胆红素的抗氧化作用可能部分与抑制黄嘌呤氧化酶有关，这是高尿酸血症中的常见现象[32]。由于高尿酸血症与血脂异常和胰岛素抵抗密切相关，血清胆红素水平与冠状动脉斑块发生之间的联系可能由这些机制阐明。
如前所述，严重的病理状况可导致组织损伤，从而加速AST释放，进而表明AAR是一种潜在的生物标志物。升高的AAR已被证明是心律失常性心肌病患者的独立预测生物标志物[33]，这与我们研究的结果一致。我们的结果与先前发表的研究一致，该研究进行了多变量回归分析，得出结论AAR是不良心血管死亡率和心脏死亡率的独立预测标志物[34]。这种机制的可能解释是一种基本的、潜在的心肝相互关联，将减少的肝血流量和ALT浓度降低与心肌功能障碍相关联，从而进一步将AAR与冠状动脉斑块相关联。
血清白蛋白水平较低通常与所有心脏相关的心肌病和相关死亡有关[35,36]。换句话说，血清白蛋白水平的增加导致冠心病和心血管死亡率显著降低[37]。我们的研究显示了矛盾的结果，因为与对照相比，男性病例的血清白蛋白浓度降低，而在女性病例中则显著升高。科学家建议这种相关性可能是CAD众多传统危险因素的原因[35]。尽管血清白蛋白从未被确定为冠状动脉功能障碍的标志物，但白蛋白对CAD患病率影响的可能病理机制的实质性缺乏使其成为一个潜在的研究课题。
血清肌酐被认为是中国人群CAD的传统潜在危险因素[2]。在我们的研究中，男性病例和对照之间的血清肌酐水平相当。虽然在女性中，血清肌酐浓度显著提高了CAD预测的风险。因此，我们的研究与先前的研究[38-40]一致，从而验证了结果。相反，血清尿素浓度通常在CAD发生时升高，但在我们的研究组中病例的血清尿素浓度却大幅降低。心血管事件中血清尿素的升高通常是由于肾小球滤过率（GFR）降低、尿素管状重吸收增加以及尿素浓度摄取增加所致。CAD患者中血清尿素的降低仍需讨论。
尽管我们的研究设计范围广泛，并努力同时将肝肾功能参数与CAD相关联，但我们的研究中仍存在一些重大局限性。首先，我们的研究患者仅是那些在印度南部一家三级护理单位接受冠状动脉造影的个体。因此，这些患者仅代表受CVD影响人群的一个子集，不能准确反映具有不良心脏事件的患者的实际状况。其次，样本量不够充足。尽管它被适当地生成，但大多数肝肾功能指标无法检测到与CAD发生的确切相关性。因此，建议在大规模队列中进行类似的研究计划。第三，前瞻性随机临床试验可能更有效。第四，对年轻一代应用类似的研究设计以验证研究的普遍性至关重要。第五，由于研究设计的观察性质，无法将肝肾功能指标与患者的死亡率相关联。
结论
总之，我们得出结论，心外膜动脉至少50%狭窄的患者在肝肾功能指标上变化甚微。我们无法列举肝或肾功能障碍与CAD的发生、严重程度及死亡风险之间的相互关系。可能需要一项全面、范围广泛的前瞻性研究才能找出相关的共关系。
声明
致谢
所有直接参与本研究的作者诚挚感谢研究参与者，为成功完成数据整理和工作。我们还想对Manipal Kasturba医学院生理学系和心脏病学系的所有工作人员表示最诚挚的感谢，感谢他们在数据收集过程中提供的不可估量的帮助。
利益冲突声明
作者声明与本研究无任何竞争利益。
资金支持
本研究进行过程中未获得任何资金支持。
作者贡献
所有作者对研究的概念和设计、文献综述、数据获取、数据整理、统计分析、研究结果解释和稿件准备做出了实质性贡献。作者还参与了科学咨询、对稿件重要内容的关键修订以及工作的总体监督。所有作者均已审阅、批准并同意稿件的最终版本，并对工作的完整性和准确性承担责任。
伦理批准
本研究符合机构伦理委员会制定的伦理指南，并遵循《赫尔辛基宣言》（1964年）及其后续修订和修正案中概述的原则。在开始前，已获得机构伦理委员会的伦理批准（批准号：IEC 503/2017）。
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