粪便微生物移植：重新定义癌症免疫疗法
- 2026年2月3日
癌症治疗已取得显著进展，其中免疫疗法作为最具变革性的方法之一脱颖而出。通过激活人体自身免疫系统识别并清除肿瘤细胞，免疫疗法已改变了许多患者的治疗结局。然而，相当一部分患者对这类疗法无响应或最终产生耐药性。这一挑战促使研究人员超越传统肿瘤学靶点，探索肠道微生物等看似遥远的生物学因素如何深刻影响治疗效果。
一种日益受到关注的策略是粪便微生物移植（FMT），该操作将健康供体的粪便物质转移至患者肠道，以重建或重塑肠道微生物组。FMT最初用于治疗对抗生素反应不佳的复发性艰难梭菌感染，在此领域已被证明高度有效。其成功为在其他领域的探索铺平了道路，包括癌症免疫疗法。
肠道微生物组在免疫疗法中的作用
肠道微生物组指存在于肠道中的复杂微生物群落，包括细菌、病毒、真菌及其他微生物。这些微生物不仅对消化至关重要，还在调节免疫功能中发挥核心作用。越来越多的证据表明，肠道微生物组的组成会显著影响免疫系统对癌症疗法的响应，特别是针对PD-1、PD-L1或CTLA-4的免疫检查点抑制剂。
发表在《血液学与肿瘤学杂志》的科学综述表明，特定微生物群落可通过增强关键免疫细胞（如CD8+细胞毒性T细胞和树突状细胞）的活化和浸润来提升抗肿瘤免疫。这些细胞对识别肿瘤抗原并启动有效免疫反应至关重要。相反，微生物失衡（或菌群失调）与免疫抑制细胞群（包括调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs））的增加相关，这会削弱免疫疗法的效果。
这些发现表明，通过FMT或其他干预措施有利地修改患者肠道微生物组，可能有助于重新校准免疫反应并增强癌症免疫疗法的治疗效果。
临床证据：FMT改善免疫疗法响应
克服胃肠道癌症的免疫疗法耐药性
2024年发表在《细胞宿主与微生物》的一项小规模但具有影响力的研究所评估了对免疫检查点抑制剂产生耐药性的胃肠道癌症患者。部分参与者接受了曾对免疫疗法响应良好的供体的粪便微生物移植。结果令人瞩目：超过一半的治疗患者在FMT后对免疫疗法的响应显著改善。重要的是，研究人员鉴定出与免疫活性增强和肿瘤控制相关的特定细菌菌株。
这一临床证据强化了肠道微生物组不仅是被动旁观者，更是患者对免疫癌症治疗响应的主动调节者的概念。某些有益细菌似乎能够将免疫环境转向抗肿瘤状态，而非免疫抑制状态。
提升黑色素瘤及其他实体瘤的响应率
包括美国国家癌症研究所（NCI）支持的研究在内的早期临床发现，在晚期黑色素瘤患者中报告了类似结果。最初对免疫检查点抑制剂无响应的个体，在接受曾成功响应免疫疗法的供体的FMT后，获得了重新启动的治疗响应。
这些结果表明，改变肠道微生物组成实际上可以“重编程”免疫系统或肿瘤微环境，恢复免疫系统识别和攻击癌细胞的能力。附加研究表明，FMT在这些情况下通常安全且耐受性良好，支持其在更大规模临床试验中继续评估。
为何微生物组影响治疗响应？
尽管确切机制仍在研究中，但几个关键生物过程有助于解释肠道微生物组如何塑造免疫疗法结果。
免疫调节
肠道微生物影响抗原呈递细胞（如树突状细胞）以及效应T细胞的功能。这种相互作用可增强肿瘤抗原呈递，并促进更强、更持久的抗肿瘤免疫反应。
微生物代谢物
肠道微生物产生多种代谢物，包括短链脂肪酸和其他生物活性化合物，具有免疫调节作用。这些代谢物可影响细胞因子产生、系统性炎症和免疫细胞分化，创造支持有效免疫疗法的条件。
微生物多样性和平衡
较高的微生物多样性通常与更好的免疫弹性和改善的治疗响应相关。来自免疫疗法响应供体的FMT可能有助于在菌群失调患者中恢复微生物多样性和功能性平衡，提高免疫能力。
图1. 肠道微生物组与免疫系统之间的相互作用及其在调节癌症免疫疗法响应中的作用。该图说明了微生物组成如何影响免疫激活、治疗有效性和耐药机制。
安全考虑与潜在风险
尽管前景广阔，FMT并非没有风险。如果供体筛查和处理流程未严格执行，粪便物质转移存在传播病原体或不必要微生物的理论风险。因此，FMT必须在严格控制的临床环境中进行，实施严格的供体选择、筛查和监测程序。
此外，虽然早期临床试验已产生鼓舞人心的结果，但迄今为止的大多数研究涉及相对较少的患者群体。
整合医学的未来：微生物组与免疫疗法
将微生物组科学融入肿瘤学代表了精准医学中最令人兴奋的前沿领域之一。除粪便移植外，研究人员正积极探索调节肠道微生物组的替代策略，包括：
- 旨在支持与有利免疫反应相关的细菌的靶向饮食干预和益生菌
- 影响微生物功能而不仅是组成的益生元和后生元补充剂
- 识别可预测哪些患者最可能从免疫疗法中受益的微生物生物标志物
这些方法旨在不仅提高治疗效果，还减少副作用、扩大先进疗法的可及性，并根据每位患者独特的生物特征实现癌症护理个性化。
结论
关于粪便微生物移植及其增强癌症免疫疗法能力的研究正在迅速发展。新兴临床证据表明，FMT可在先前对免疫疗法耐药的患者中改善治疗响应，涵盖胃肠道恶性肿瘤和黑色素瘤等多种癌症类型。
除了引入一种新的治疗工具外，这项研究还突显了一个更广泛的范式转变：将人体视为一个整合的生态系统，其中宿主生物学和微生物组协同工作以塑造疾病结局。随着更大规模临床试验的开展和我们理解的深入，基于微生物组的干预措施（包括FMT）可能成为精准肿瘤学的标准组成部分，为面临有限治疗选择的患者带来新希望。
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