关键要点
- 美国食品药品监督管理局（FDA）建议在肿瘤学临床试验中优先将总生存期（Overall Survival, OS）作为主要终点，特别是针对自然病程较短（如转移性胰腺癌）或已有延长总生存期治疗的疾病。
- 试验应设计为评估总生存期以充分评价潜在危害，交叉治疗应受限以避免混淆治疗效果评估。
- 实施这些指南可能增加试验成本、复杂化受试者招募过程，并延缓药物开发和创新进度。
- BRUIN CLL-321试验例证了在新FDA原则下设计可能面临的挑战，如成本显著增加和招募难度上升。
FDA近期发布了一份题为《肿瘤学临床试验中总生存期评估方法：行业指南》的草案，该指南建议对肿瘤学随机试验的设计进行修改。尽管该文件包含的建议多于本专栏将涉及的内容，但笔者将重点介绍其中3个要点，如下所示：
- “在可行的情况下，应优先将总生存期作为主要终点……特别是在肿瘤疾病自然病程较短（例如转移性胰腺癌）、晚期疾病环境，或已有其他已知延长总生存期的治疗手段的疾病环境中。”
- “所有肿瘤学随机临床试验均应设计为评估总生存期，以充分评估潜在危害……总生存期的评估可作为主要或次要疗效终点。”
- 由于交叉治疗可能“混淆治疗效果估计……，其使用应受到限制。”
值得思考的是，这些原则将如何影响未来试验设计，以及试验设计的改变如何影响研究成本和药物开发的整体速度。
例如，考虑BRUIN CLL-321试验（NCT04666038）。该随机III期试验针对复发慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL）患者，比较了新型布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton Tyrosine Kinase）非共价抑制剂皮托布替尼（pirtobrutinib，商品名Jaypirca）与研究者选择的化疗免疫疗法或艾代拉利司（idelalisib，商品名Zydelig）联合利妥昔单抗（rituximab，商品名Rituxan）的效果。该研究设计为确证性试验，旨在为皮托布替尼获得完全批准，此前皮托布替尼已基于一项显示显著应答率和高安全性的试验获得加速批准。主要终点为无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）；总生存期（OS）为次要终点。允许对照组中疾病进展的患者交叉接受皮托布替尼治疗。该研究表明，皮托布替尼可改善PFS且毒性谱更佳，但OS无显著差异。
如果该试验按照FDA提出的新原则设计，可能会有何不同？或许OS将成为主要终点而非次要终点。若如此，试验将需要更多患者和更长的随访时间，这两者都将导致赞助商成本增加。交叉治疗将不被允许，这会使研究对参与者吸引力降低，他们更可能拒绝入组以便在研究外接受皮托布替尼治疗，因为皮托布替尼已获加速批准。实际上，在美国等皮托布替尼已可用的国家，研究者会发现招募参与者更加困难。即使OS仍作为次要终点，交叉治疗很可能也不会被允许，且随访时间将延长，从而增加赞助商的药物开发成本。
在本研究中，皮托布替尼显示比对照组毒性更低。然而，还有许多其他例子中，新型药物或组合可能达到相似的疗效结果——改善PFS且OS无变化——但引起更多不良反应。在这种情况下，FDA可能拒绝给予完全批准。
依笔者之见，FDA正通过改进肿瘤学临床试验设计，以确保试验正确确定新型药物的风险-收益比，这是正确的做法。然而，我们应意识到赞助商成本增加、受试者招募能力受损、临床试验结果延迟公布、药物开发延迟以及创新障碍增高等风险。
参考文献：
- 肿瘤学临床试验中总生存期评估方法：行业指南。美国卫生与公众服务部。2025年8月14日。
- Sharman JP, Munir T, Grosicki S, 等. 共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂预处理的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤中皮托布替尼对比艾代拉利司/利妥昔单抗或苯达莫司汀/利妥昔单抗的III期试验（BRUIN CLL-321）. 临床肿瘤学杂志 2025; 43(22):2538-2549.
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